神経特異エノラーゼ

神経特異エノラーゼ（しんけいとくいエノラーゼ、英語: neuron-specific enolase：NSE、γ-エノラーゼ(gamma-enolase) ）とは、解糖系酵素エノラーゼのアイソザイムの一つで、神経細胞や神経内分泌細胞（英語版）に分布している。肺小細胞癌、神経芽腫などの腫瘍マーカーとして用いられる^[1]。

肺小細胞癌：左肺門部腫瘤影

気管支肺胞洗浄液で得られた肺小細胞癌の細胞診標本

肝臓を背側から圧排している神経芽腫のCT像

神経芽腫の病理組織：ロゼット形成（細胞が放射状に配列）が見られる

エノラーゼ2（ENO2）タンパク質の構造

生理的意義

エノラーゼ

エノラーゼ（ホスホピルビン酸ヒドラターゼともいう、EC 4.2.1.11）はグルコースをピルビン酸に変換してアデノシン三リン酸（ATP）を産生する解糖系を構成する酵素の一つであり、2-ホスホグリセリン酸がホスホエノールピルビン酸に変換される反応、および、その逆反応（糖新生時）を触媒する。 エノラーゼは、多くの細胞種で豊富に発現されるタンパク質の一つであり、かつ、進化的に高度に保存されたアミノ酸配列をもっている。 また、エノラーゼは本来の酵素作用以外に、アイソフォームごとに異なる多様な非酵素的機能を持つことが知られている^[2]。

→「エノラーゼ」および「解糖系」も参照

エノラーゼのアイソザイム

ヒトのエノラーゼには、エノラーゼ1（α）、エノラーゼ2（γ）、エノラーゼ3（β）の3つのサブユニット（アイソフォーム）があり、それぞれ、ENO1、ENO2、ENO3遺伝子にコードされている（この他にもエノラーゼ様遺伝子ENO4などが報告されているが、それらの機能は十分解明されていない）^[2]。

NSEに特徴的なサブユニットはエノラーゼ2（ENO2）であり、ヒトでは、通常、433アミノ酸残基とされる^[3]。

エノラーゼが酵素活性をもちうるのはダイマーを形成したときであり、ホモダイマーの αα、ββ、γγ、ヘテロダイマーの αβ、αγ の5つ（βγ はヒト体内では存在しない）の形態があり、それぞれ、エノラーゼのアイソザイムと位置づけられる。（なお、ダイマーにさらにマグネシウムイオンがサブユニットごとに2個、合計4個結合して、最終的に酵素活性をもつエノラーゼとなる）^[2]。

アイソザイム αα はα-エノラーゼと呼ばれ、胎児の全組織に分布しているが、成熟に従って、骨格筋や心筋では αβ および ββ のアイソザイム（併せてβ-エノラーゼと呼ばれる）に、 神経細胞および神経内分泌細胞においては、αγ および γγ のアイソザイム（併せてγ-エノラーゼ＝神経特異エノラーゼとよばれる）に置換されていく。その他の組織（成人の組織の大部分）ではα-エノラーゼのままである^{[3] [4][2]}。

神経特異エノラーゼ

神経特異エノラーゼ（Neuron Specific Enolase：NSE、エノラーゼ2、γ-エノラーゼ）はエノラーゼのαγ および γγ のアイソザイムを意味し、中枢神経系に広く分布している^[4]。NSEは脳の部位により異なるが、脳の可溶性タンパク質の0.4から2.2 %を占めている^[4]（胎生期には中枢神経系にはα-エノラーゼが発現しているが、脳の成熟に従い、γ-エノラーゼ（NSE）に移行していく）。 NSEのγγ アイソザイムはほとんどが成熟した神経細胞にみられ、神経系の成熟と分化のマーカーとしても用いられる。 NSEのαγ アイソザイムは神経系以外の細胞に多くみられる^[3]。

NSEは神経細胞（ニューロン）、および、神経内分泌細胞（英語版）のマーカーとして利用されているが、神経細胞・神経内分泌細胞以外にも、赤血球、血小板、乳腺組織、前立腺、子宮、などで少量の発現がみられる^[3]。

NSEは酵素作用以外にも多彩な生理活性をもっており、神経細胞の形成、神経保護作用、神経成長促進作用、などが報告されており、 これらの活性はNSEのC末端部分で担われているとされる^[2][3]。

臨床検査としての神経特異エノラーゼ

血清神経エノラーゼは、主に神経細胞系・神経内分泌細胞系の腫瘍の腫瘍マーカーとして用いられる。 また、中枢神経系の損傷を反映することが知られている^[3][2]。

腫瘍マーカー

NSEは神経細胞系の腫瘍（神経芽腫（神経芽細胞腫）、網膜芽腫）、および神経内分泌細胞系の腫瘍（肺小細胞癌、甲状腺髄様癌、褐色細胞腫、ガストリノーマ、インスリノーマ、カルチノイド、など）で上昇する。 NSEは上記の腫瘍の診断の補助、治療経過のモニター、などに利用される^[1]。 肺小細胞癌では、限局型^{[※ 1]}で感度20-40 %、進展型^{[※ 1]}で感度62-81 %である^[1]。 一般に、治療前のNSE高値は予後不良を示唆する。治療後のNSE低下は治療の有効性（予後良好）、逆に上昇は治療無効ないし再発・転移を示唆する^[3]。 無症状の人のスクリーニングには不適である^[1][5]。

また、上記以外の非小細胞性肺癌、および、乳癌、卵巣癌、食道癌、胃癌、膵癌、大腸癌、悪性黒色腫、などでも上昇することがある^[1][3]。

なお、脳腫瘍では、通常、血中NSEの上昇はみられないが、脳脊髄液中のNSEは上昇していることがある^[3]。

悪性腫瘍以外では、良性の肺疾患、腎不全、後述の各種脳損傷、重症低血糖、良性の肝疾患、全身性硬化症、など、 種々の良性疾患で血中NSEが上昇しうることが報告されている^[3]。

関連する腫瘍マーカー

肺小細胞癌の腫瘍マーカーとしては、NSEの他に、ガストリン放出ペプチド前駆体（ProGRP）がある。 ProGRPはNSEと比較して上昇率が高く、早期から陽性になるとされる^[1]。

→「ガストリン放出ペプチド前駆体」も参照

腫瘍マーカーとしての基準値

腫瘍マーカーとしてのカットオフ値は検査試薬により異なる。ECLIA法（電気化学発光免疫測定法）試薬については、16.3 ng/mLとの文献がある^[6][7]。

中枢神経系の損傷のマーカー

NSEは、中枢神経系の損傷に伴い血中濃度が上昇する。 脳梗塞、脳出血、外傷性脳損傷、無酸素性脳障害、痙攣重積、 脊髄損傷、敗血症に合併する脳障害、等での 上昇が報告されている。 NSEはアメリカ心臓協会の「心肺蘇生と救急心血管治療のAHAガイドライン2025」で心肺蘇生後の神経機能予後評価に用いうる血清バイオマーカーの一つとして言及されているが、 NSE単独ではなく、他の予後指標と併せて判断することが求められている^[8]。 NSEの問題として、溶血による偽高値や、 血中半減期が約30 時間と長く変化が遅いため即時的な指標として使いにくいこと^[3]、などが指摘されており、 一般的な中枢神経系の損傷のバイオマーカーとして広く採用されるには至っていない^[2][3]。

検査の方法

NSEは、通常、静脈血血清を材料として、ECLIA法（電気化学発光免疫測定法）、CLEIA法（化学発光酵素免疫測定法）などの免疫学的検査法により測定される^[1]。 なお、採血後、血球内のNSEが徐々に血清に移行するため、採血後1時間以内の血清分離が推奨されている^[3]。

留意事項

NSEはモノクローナル抗体を用いた免疫学的検査法で定量されるが、 この抗体はNSEのγγアイソフォームのみならず、αγアイソフォームとも交差反応する。 αγアイソフォームは赤血球や血小板中にも含まれており、肉眼的に認められないほどの僅かな溶血でもNSEの測定に影響を与えて偽高値をもたらすので注意を要する^[4]。