MAP3K5

MAP3K5（mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5）またはASK1（apoptosis signal-regulating kinase 1）は、MAPキナーゼ経路の一部を構成するMAPキナーゼキナーゼキナーゼである。MAP3K5は、酸化ストレス、小胞体ストレス、カルシウムの流入など一連のストレスに応答して、Raf非依存的にJNKとp38 MAPKを活性化する。MAP3K5は、がん、糖尿病、関節リウマチ、心血管疾患、神経変性疾患に関与していることが知られている^[5][6]。

MAP3K5
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2CLQ, 3VW6, 4BF2, 4BHN, 4BIB, 4BIC, 4BID, 4BIE
識別子
記号	MAP3K5, ASK1, MAPKKK5, MEKK5, mitogen-activated protein kinase kinase kinase 5
外部ID	OMIM: 602448 MGI: 1346876 HomoloGene: 38114 GeneCards: MAP3K5
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 6番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 136,557,046 bp[1] 終点 136,792,477 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 10番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 19,810,218 bp[2] 終点 20,018,499 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • protein kinase activity • ヌクレオチド結合 • protein homodimerization activity • 金属イオン結合 • キナーゼ活性 • 血漿タンパク結合 • protein phosphatase binding • MAP kinase kinase kinase activity • ATP binding • プロテインキナーゼ結合 • magnesium ion binding • protein serine/threonine kinase activity • protein domain specific binding • identical protein binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • protein kinase complex • 小胞体 • IRE1-TRAF2-ASK1 complex • 細胞質基質 • external side of plasma membrane • 高分子複合体 生物学的プロセス • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to oxidative stress • positive regulation of protein phosphorylation • リン酸化 • 免疫系プロセス • regulation of cell death • positive regulation of neuron death • positive regulation of JNK cascade • response to endoplasmic reticulum stress • cellular response to reactive nitrogen species • MAPK cascade • タンパク質リン酸化 • JNK cascade • positive regulation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process • intrinsic apoptotic signaling pathway in response to endoplasmic reticulum stress • response to ischemia • positive regulation of myoblast differentiation • positive regulation of apoptotic process • apoptotic signaling pathway • p38MAPK cascade • programmed necrotic cell death • 自然免疫 • viral process • cellular response to hydrogen peroxide • アポトーシス • cellular response to tumor necrosis factor • positive regulation of cardiac muscle cell apoptotic process • positive regulation of p38MAPK cascade • 傷の治癒 • positive regulation of JUN kinase activity • positive regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation • endothelial cell apoptotic process • cellular response to amino acid starvation • positive regulation of transcription, DNA-templated • stress-activated MAPK cascade 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	4217	26408
Ensembl	ENSG00000197442	ENSMUSG00000071369
UniProt	Q99683	O35099
RefSeq (mRNA)	NM_005923	NM_008580
RefSeq (タンパク質)	NP_005914	NP_032606
場所 (UCSC)	Chr 6: 136.56 – 136.79 Mb	Chr 6: 19.81 – 20.02 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

MAP3K5タンパク質をコードするMAP3K5遺伝子は、6番染色体（英語版）の6q22.33に位置する^[7]。ノーザンブロット解析によって、MAP3K5の転写産物はヒトでは心臓と膵臓に豊富に存在することが示されている^[8]。

作用機序

非ストレス状態では、MAP3K5はC末端のコイルドコイルドメイン（CCC）を介してオリゴマー化している（このことは活性化の必要条件である）が、還元型チオレドキシン（Trx）やCIB1（英語版）の抑制作用によって不活性型となっている^[9]。TrxはN末端のコイルドコイルドメイン（NCC）に直接結合することで、MAP3K5のキナーゼ活性を阻害している。TrxとCIB1は、それぞれ酸化還元状態、カルシウム感受的な形でMAP3K5の活性化を調節している。どちらもMAP3K5の活性化因子であるTRAF2（英語版）と競合しているようである。TRAF2とTRAF6（英語版）はMAP3K5へリクルートされ、より大きな分子量の複合体を形成する^[10]。その後、MAP3K5はCCCだけでなくNCCも介したホモオリゴマー相互作用を形成し、スレオニン845番の自己リン酸化によって完全に活性化される^[11]。

MAP3K5遺伝子の転写はIL-1やTNF-αなどの炎症性サイトカインによって、NF-κBタンパク質RelA（英語版）の活性化を介して誘導される^[6]。TNF-αは、MAP3K5タンパク質を脱ユビキチン化によって安定化することもできる^[12]。このように、MAP3K5の発現は転写段階だけでなく、翻訳後段階でも調節されている^[6]。

相互作用

MAP3K5は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• c-Raf^[13]
• CDC25A（英語版）^[14]
• DAXX（英語版）^[15]
• DUSP19（英語版）^[16]
• EIF2AK2^[17]
• GADD45B（英語版）^[18]
• HSPA1A^[19]
• MAP2K6（英語版）,^[20][21]
• MAP3K7^[22]
• MAPK8IP3（英語版）^[23]
• PDCD6（英語版）^[24]
• PPP5C（英語版）^[20]
• RB1CC1（英語版）^[25]
• TRAF2（英語版）^[25][26]
• TRAF5（英語版）^[26][27]
• TRAF6（英語版）^[22][26][27]

研究

MAP3K5は筋萎縮性側索硬化症（ALS）の治療標的の1つとなる可能性がある。MAP3K5は家族性ALSと孤発性ALSの双方でアップレギュレーションされていることがAIを活用した生物学的標的発見プラットフォームを用いて発見された。標的の発見に伴って、ALSの治療のためにいくつかの経路の解析や薬剤の設計が行われている^[28]。