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아르테수네이트
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아르테수네이트(Artesunate, AS)는 말라리아 치료에 사용되는 약물이다.[1][3][4] 정맥 투여 형태는 중증 말라리아에 대해 퀴닌보다 선호된다.[3] 종종 아르테수네이트와 메플로퀸과 같은 아르테미시닌 병용 요법의 일부로 사용된다.[4] 말라리아 예방에는 사용되지 않는다.[4] 아르테수네이트는 정맥, 근육, 경구 및 직장으로 투여할 수 있다.[4][5][6]
가장 흔한 부작용으로는 투석이 필요한 신부전, 혈색소뇨증(소변에 혈색소가 존재하는 것), 황달이 있다.[7]
아르테수네이트는 일반적으로 내약성이 좋다.[5] 부작용으로는 서맥, 알레르기 반응, 현기증, 백혈구 수치 감소 등이 있다.[4] 임신 중 동물 연구에서는 태아에게 해를 끼치는 것으로 나타났지만, 더 안전한 선택인 것으로 보인다.[8] 모유 수유 중 사용도 괜찮은 것으로 보인다.[9] 이는 아르테미시닌 약물 부류에 속한다.[3]
아르테수네이트는 1977년 류 쉬에 의해 개발되었다.[10] 이는 WHO 필수 의약품 목록에 포함되어 있다.[11] 2020년 5월 미국에서 의학적 사용 승인을 받았다.[12] 이것은 "칭하오" 또는 개똥쑥 식물(Artemisia annua)에서 파생된 아르테미시닌으로 알려진 약물 종류에 속한다.[13][3]
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의학적 사용
요약
관점
아르테수네이트는 중증 말라리아를 앓고 있는 어린이 또는 성인의 1차 치료제이며,[14][15][16] 일반적으로 다른 항말라리아제와 병용된다. 아르테수네이트와 메플로퀸 병용 요법이 아르테수네이트와 아모디아퀸 또는 아르테수네이트와 설파독신-피리메타민 병용 요법보다 우월하다는 중간 수준의 근거가 있다.[17] 아르테미시닌 병용 요법은 주사 후 24시간 동안 내약성이 있는 환자에게 경구로 투여할 수 있다.
아르테수네이트는 중증 말라리아 치료에 비경구 퀴닌보다 선호된다.[3] 아르테수네이트는 아프리카와 아시아에서 수행된 두 건의 대규모 다기관 무작위 대조 시험에서 퀴닌보다 중증 말라리아로 인한 사망을 더 많이 예방하는 것으로 나타났다.[18] 아시아.[19] 이후 7건의 무작위 대조 시험에 대한 체계적 검토에서 이러한 생존율 개선이 모든 시험에서 일관되게 나타났다.[20]
아르테수네이트의 효능은 다른 아르테미시닌 유도체인 아르테메터의 효능과 유사하지만, 초기에는 아르테수네이트가 더 많은 기생충을 제거한다.[21] 아르테수네이트 복합제는 아르테메터 기반 약물에 비해 흡수 및 투여 경로 면에서 여러 장점을 가지며, 어린이의 중증 및 합병성 말라리아 치료에 더 효과적일 수 있다.[22]
아르테수네이트는 경구 투여가 가능할 때 덜 심각한 형태의 말라리아 치료에도 사용된다.[14] 난형열원충, 삼일열원충, 중증 열대열원충에 대해 활성을 보인다.[14]
저항률이 높기 때문에 비비악스 원충 치료를 위해 아르테수네이트 + 설파독신/피리메타민 조합은 권장되지 않는다.
아르테수네이트는 주로 말라리아 치료제로 사용되지만, 이질성 주혈흡충증 감염에도 일부 유익한 효과가 있을 수 있다는 증거가 있다.[23] 그러나 대규모 무작위 시험에서는 평가되지 않았다.
아르테수네이트는 세계보건기구(WHO)에서 퀴닌보다 중증 말라리아의 선택 치료제로 사용된다.[3][14]
임신
임신 2기 또는 3기에 투여했을 때, 아르테수네이트와 관련된 불리한 임신 결과는 보고되지 않았다.[24] 그러나 임신 1기에 아르테수네이트를 사용하는 것의 안전성에 대한 충분한 증거는 없다. WHO는 임신 1기에 중증 말라리아에 대한 아르테수네이트 사용은 개별적인 위험 대 이익을 기반으로 해야 한다고 권장한다. 다른 실행 가능한 치료 옵션이 없는 경우 아르테수네이트를 사용할 수 있다.
어린이
아르테수네이트는 어린이에게 안전하게 사용할 수 있다. 아르테수네이트 + 설파독신/피리메타민은 설파독신/피리메타민이 빌리루빈에 미치는 영향 때문에 신생아에게는 피해야 한다.[14] 20kg 미만의 어린이의 중증 말라리아 치료를 위한 비경구 아르테수네이트 투여량은 노출을 증가시키기 위해 성인보다 높아야 한다.[14] 개인의 허약함이나 삼키기 곤란으로 경구 또는 근육 주사를 줄 수 없는 경우, 직장 투여는 더 발전된 시설로 이송된 후 비경구 투여가 시작되는 한 사전 이송 치료로 투여할 수 있다.
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부작용
아르테수네이트는 용혈성 빈혈(적혈구가 파괴되는 상태)과 심각한 알레르기 반응을 포함한 심각한 부작용을 유발할 수 있다.[7]
아르테수네이트는 일반적으로 안전하며 내약성이 좋다. 아르테수네이트 기반 요법은 퀴닌과 항말라리아 항생제 요법보다 구토 및 이명을 유발할 가능성이 적다.[25] 아르테미시닌에서 가장 잘 알려진 부작용은 그물적혈구 수를 감소시킨다는 것이다.[26] 이는 보통 임상적으로 중요하지 않다.
IV 아르테수네이트 사용 증가와 함께, 아르테수네이트 후 지연된 용혈(PADH)에 대한 보고가 있었다.[27] 중증 말라리아 치료를 위해 아르테수네이트로 치료받은 사람들에게서 지연된 용혈(치료 후 약 2주 후 발생)이 관찰되었다.[28]
금기
아르테수네이트는 일반적으로 내약성이 좋은 약이다. 알려진 금기 사항으로는 아르테수네이트에 대한 이전의 심각한 알레르기 반응이 있다.[29]
아르테수네이트 사용 중 피해야 할 약물은 간 효소 CYP2A6을 억제하는 약물이다. 이 약물에는 아미오다론, 데시프라민, 이소니아지드, 케토코나졸, 레트로졸, 메톡살렌, 트라닐시프로민이 포함된다.[30]
작용 기전
아르테수네이트의 작용 기전은 불분명하며 논란의 여지가 있다. 아르테수네이트는 디히드로아르테미시닌(DHA)으로 빠르게 전환되는 전구약물이다. 이 과정에는 혈장 에스터레이스 효소를 통한 4-탄소 에스터 그룹의 가수분해가 포함된다.[31] DHA의 약물특이분자단에 있는 엔도퍼옥사이드 다리의 절단이 활성 산소(ROS)를 생성하여 산화 스트레스를 증가시키고 알킬화를 통해 말라리아 단백질 손상을 유발한다고 가설이 세워져 있다.[31] 또한 아르테수네이트는 필수적인 열대열원충 수출 단백질 1(EXP1)을 강력하게 억제하는데, 이는 막 글루타티온 S-전이효소이다.[32] 그 결과 기생충 내 글루타티온 양이 감소한다.
2016년, 아르테미시닌은 다수의 표적에 결합하는 것으로 나타났으며, 이는 무차별적으로 작용함을 시사한다.[33] 소포체 막의 칼슘 의존성 ATPase를 DHA가 억제하여 기생충 단백질 접힘을 방해한다는 증거가 있다.[31]
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약동학
감염된 개인에서 아르테수네이트의 반감기는 약 0.22시간이다. 활성 대사물인 DHA는 0.34시간으로 약간 더 긴 반감기를 갖는다. 전반적으로 평균 반감기는 0.5시간에서 1.5시간 범위이다.[34] 짧은 반감기 때문에 말라리아 예방에서의 사용은 제한적이다.[31]
화학 합성
아르테수네이트는 염기성 환경에서 숙신산 무수물과 디히드로아르테미시닌(DHA)을 반응시켜 만들어진다. 이는 아르테미시닌의 몇 안 되는 반합성 유도체 중 수용성인 하나이다.[34][36]
연구
아르테수네이트는 COVID-19 치료에 대해 연구 중이다.[37]
역사
요약
관점
2020년 5월, 아르테수네이트는 미국에서 의학적 사용 승인을 받았다.[38][12] 이 승인 전에는 정맥 (IV) 아르테수네이트는 미국 식품의약국(FDA)의 확대 접근 프로그램(Expanded Access program)을 통해서만 이용 가능했는데, 이를 통해 미국 질병통제예방센터(CDC)는 중증 말라리아 환자 및 임상 시험용 신약(IND) 프로토콜에 따라 경구 약물을 복용할 수 없는 합병증 없는 말라리아 환자에게 IV 아르테수네이트를 제공할 수 있었다.[12] 퀴니딘 제조사가 2019년 3월 판매를 중단한 이후 미국에서는 중증 말라리아 치료를 위한 FDA 승인 약물이 없었다.[12]
중증 말라리아 치료를 위한 IV 아르테수네이트의 안전성 및 효능은 주로 아시아에서 수행된 무작위 대조 시험(시험 1)과 아프리카에서 발표된 지지적 무작위 대조 시험(시험 2)에서 평가되었다.[12][7] 시험 1은 미얀마, 방글라데시, 인도, 인도네시아의 10개 지역에서 수행되었다.[7]
시험 1에는 IV 아르테수네이트 또는 비교 약물 퀴닌을 투여받은 1,461명의 참가자가 등록되었으며 15세 미만의 소아 참가자 202명이 포함되었다.[12] 시험 2에는 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 치료받은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 5,425명의 무작위 배정된 소아 참가자가 포함되었다.[12] 두 시험 모두에서 아르테수네이트로 치료받은 참가자의 입원 중 사망자 수는 퀴닌으로 치료받은 대조군보다 유의하게 낮았다.[12] 시험 2는 2005년부터 2010년까지 아프리카 9개국에서 수행되었다.[7] 세 번째 시험인 시험 3은 2007년부터 2008년까지 가봉과 말라위에서 수행되었다.[7]
시험 1에서 IV 아르테수네이트로 치료받은 말라리아 환자의 가장 흔한 이상 반응은 투석을 요하는 급성 신부전, 혈색소뇨, 황달이었다.[12] 시험 2의 안전성 프로파일은 시험 1과 전반적으로 유사했다.[12]
하나의 시험으로 아르테수네이트의 안전성과 이점을 모두 평가했다.[7] 시험에는 중증 말라리아로 인해 입원이 필요한 환자들이 등록되었다.[7] 환자들은 무작위로 아르테수네이트 또는 말라리아 치료에 사용되는 약물(퀴닌)을 투여받았다.[7] 환자와 의료 제공자는 어떤 치료가 제공되는지 알고 있었다.[7]
퀴닌에 대한 아르테수네이트의 이점은 입원 중 사망한 환자 수(병원 내 사망률)를 비교하여 평가했다.[7]
아르테수네이트의 이점은 15세 미만의 중증 말라리아를 앓고 있는 소아 환자를 대상으로 아르테수네이트 또는 퀴닌으로 무작위 배정하여 치료한 시험 2의 데이터에 의해 뒷받침되었다.[7]
IV 아르테수네이트에 대한 신청은 우선 검토 및 희귀 의약품 지정을 받았다.[12][39] FDA는 아르테수네이트 주사제에 대한 승인을 아미바스에 부여했다.[12]
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각주
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