Ретов синдром

Ретов синдром (РТТ) е генетско нарушување кое обично станува очигледно после 6-18 месечна возраст која се појавува кај жените.^[1] Симптомите вклучуваат нарушувања во јазикот и координацијата и повторувачки движења.^[1] Засегнатите често имаат побавен раст, потешкотии при одење и помала големина на главата.^[1][2] Компликациите на Ретовиот синдром може да вклучуваат напади, сколиоза и проблеми со спиењето.^[1] Тежината на состојбата е променлива.^[2]

Ретовиот синдром се должи на генетска мутација во генот MECP2^[1] на Х-хромозомот.^[2] Речиси секогаш се јавува како нова мутација, при што помалку од еден процент од случаите се наследени од родителите на една личност.^[1][2] Се јавува речиси исклучиво кај девојчињата;^[1] момчињата кои имаат слична мутација обично умираат набргу по раѓањето.^[2] Дијагнозата се заснова на симптомите и може да се потврди со генетско тестирање.^[2]

Не постои некој познат лек за Ретовиот синдром.^[2] Третманот е секогаш насочен кон подобрување на симптомите.^[2] Може да се користат антиконвулзиви за да може да помогнат при напади.^[2] Специјалното образование, физиотерапијата и заградите исто така може да бидат многу корисни.^[2] Многу од оние со оваа состојба живеат до средна возраст.^[2]

Состојбата влијае на околу 1 од 8.500 жени.^[1] За прв пат била опишана од австрискиот педијатар Андреас Рет во 1966 година.^[2][3] Бидејќи неговите списи беа на германски јазик, тие не станаа широко, многу познати во англиското говорно подрачје.^[4] Шведскиот педијатар Бенгт Хагберг објавил англиска статија во 1983 година и ја нарекол состојбата по Рет.^[4] Во 1999 година, либанско-американскиот лекар Худа Зогби ја открил мутацијата што ја предизвикува оваа состојба.^[4][5][6]

Знаци и симптоми

Фаза I

Фаза I, која е наречена ран почеток, обично започнува на возраст од 6 до 18 месеци.^[2] Оваа фаза често се занемарува бидејќи симптомите на нарушувањето може да бидат донекаде нејасни, а родителите и лекарите можеби на почетокот нема да го забележат суптилното забавување на развојот.^[2] Доенчето може да почне да покажува помалку контакт со очите и да има намален интерес за играчките. Може да има доцнења во грубите моторни вештини како што се седење или лазење.^[2] Може да се појави стискање на рацете и намалување на растот на главата, но не доволно за да привлече внимание. Оваа фаза обично трае неколку месеци, но може да продолжи и повеќе од една година.^[2]

Фаза II

Фаза II, или брзата деструктивна фаза, обично започнува на возраст најмалку од 1 до 4 години и може да трае со недели или месеци.^[2] Нејзиниот почеток може да биде брз или постепен бидејќи детето ги губи намерните вештини за рака и говорниот јазик.^[2] Карактеристичните движења на рацете како што се свиткување, миење, плескање или тапкање, како и постојано поместување на рацете кон устата, често започнуваат во оваа фаза која се нарекува уста.^[2] Детето може да ги држи рацете споени зад грб или да ги држи на страните, со случајно допирање, фаќање и отпуштање.^[2] Движењата продолжуваат сè додека детето е будно, но исчезнуваат за време на спиењето.^[2] Може да се појават неправилности во дишењето, како што се епизоди на апнеја и хипервентилација, иако дишењето обично често се подобрува за време на спиењето.^[2] Некои девојки, исто така, покажуваат симптоми слични на аутизам, како што се губење на социјалната интеракција и комуникација.^[2] Одењето може да биде нестабилно, а иницирањето моторни движења може да биде тешко. Во оваа фаза обично се забележува забавен раст на главата.^[2]

Фаза III

Фаза III, или наречена плато или псевдо-стационарна фаза, обично започнува на возраст од 2 до 10 години и може да трае со години.^[2] Апраксија, моторни проблеми и напади се истакнати во оваа фаза.^[2] Сепак,често може да има подобрување во однесувањето, со помала раздразливост, плачење и одлики слични на аутизам. ^[2] Во третата фаза може да има поголем интерес за околината и будноста, распонот на вниманието и комуникациските вештини може да се подобрат.^[2] Многу девојки остануваат во оваа фаза во поголемиот дел од својот живот.^[2]

Фаза IV

Фаза IV, или доцната фаза на моторно влошување, може да трае со години или децении.^[2] Истакнати одлики вклучуваат намалена подвижност, искривување на ’рбетот и мускулна слабост, ригидност, спастичност и зголемен мускулен тонус со абнормално држење на раката или ногата.^[2] Девојките кои претходно можеле да одат може да престанат да одат.^[2] Познавањето, комуникацијата или вештините на рацете генерално не опаѓаат во стадиум IV.^[2] Повторливите движења на рацете може да се намалат, а погледот на очите обично се подобрува.^[2]

Варијанти

Знаците и ситев симптоми на типичната форма на Ретовиот синдром се многу добро опишани. Покрај класичната форма на Рет-ов синдром, низ годините се добро опишани неколку атипични форми;^[7] главните групи се:

• Вродена варијанта (варијанта Роландо): кај овој тежок поттип на Рет-ов синдром, развојот на пациентите и нивниот обем на главата се често ненормални од раѓање.^[8] Типичниот поглед на пациентите со Ретов синдром обично е отсутен;
• Запела варијанта на Ретов синдром или зачувана варијанта на говор: кај овој поттип на Ретов синдром пациентите стекнуваат некои мануелни вештини и јазикот делумно се обновува околу 5-годишна возраст (тоа е по фазата на регресија). Висината, тежината и обемот на главата често се во нормален опсег и може да се забележи добра бруто моторна функција.^{[9][10][11][12][13][14]} Варијантата Zappella е поблага форма на Ретов синдром;
• Ханефелд варијанта или рана варијанта на епилепсија. Кај оваа форма на Ретов синдром пациентите имаат епилепсија пред 5-месечна возраст.^[15]

Самата дефиниција за Рет-овиот синдром беше рафинирана со текот на годините: бидејќи атипичните форми опстојуваат блиску до класичната форма (Hagberg & Gillgerg, 1993), воведена е терминологијата „Рет комплекс“.^[16][17]

Причина

Локацијата на генот одговорен за синдромот Рет

Генетски, Ретовиот синдром (RTT) е многу често предизвикан од мутации во генот MECP2 сместен на Х-хромозомот (кој е вклучен во транскрипциското замолчување и епигенетската регулација на метилирана ДНК) и понекогаш може да настане спорадично или од мутации на герминативните линии. Во помалку од 10% од случаите на RTT, мутациите во гените CDKL5 или FOXG1, исто така, се откриени дека многу личат на него. Ретовиот синдром првично се дијагностицира со клиничко набљудување, но дијагнозата е дефинитивна кога постои генетски дефект во генот MECP2.

Се тврди дека Ретовиот синдром е всушност невро-развојна состојба наспроти невродегенеративната состојба. Еден доказ за ова е дека глувците со индуциран Ретов синдром не покажуваат смрт на невроните, а некои студии сугерираат дека нивните фенотипови може делумно да се спасат со додавање на функционален MECP2 ген кога се возрасни. Оваа информација, исто така помогна да се доведат до понатамошни студии кои имаат за цел да го третираат нарушувањето.^[6][18]

Спорадични мутации

Во најмалку 95% од случаите на Ретов синдром, причината е де ново мутација кај детето. Односно, не е наследено од ниту еден родител. Родителите се генерално генотипски нормални, без MECP2 мутација. 

Во случаите на спорадичната форма на RTT, се смета дека мутираниот MECP2 потекнува речиси исклучиво од de novo мутација на машката копија на X хромозомот.^[19] Сè уште не е многу добро познато што предизвикува мутација на спермата, а таквите мутации се ретки.

Мутации на герминативните линии

Може да се наследи и од фенотипски нормални мајки кои имаат герминативна мутација во генот што го кодира метил-CpG-врзувачката белковина-2, MeCP2 .^[20] Во овие случаи, наследувањето следи доминантен модел поврзан со Х и се гледа речиси исклучиво кај жените, бидејќи повеќето мажи умираат во матката или кратко време по раѓањето.^[21] MECP2 се наоѓа блиску до крајот на долгиот крак на Х хромозомот на Xq28. Атипична форма на RTT, која се одликува со инфантилни спазми или ран почеток на епилепсија, исто така може да биде предизвикана од мутација на генот што шифрира циклин-зависна киназа-5 ( CDKL5 ). Како што е наведено од Ејн Мервик, Маргарет О'Брајан и Норман Деланти во написот за генски нарушувања под наслов Комплексни нарушувања на еден ген и епилепсија, „Ретовиот синдром влијае на едно на секои 12.500 живородени жени на возраст од 12 години“.^[22]

Механизам

Понтински норадренергични дефицити

Нивоата на норепинефрин во мозокот се пониски кај луѓето со Ретов синдром ^[23] (прегледано во ^[24]). Генетската загуба на MECP2 ги менува својствата на клетките во locus coeruleus, ексклузивен извор на норадренергична инервација на церебралниот кортекс и хипокампусот .^[25][26] Овие промени вклучуваат хиперексцитабилност и намалено функционирање на неговата норадренергична инервација.^[27] Покрај тоа, намалување на хидроксилаза тирозин ниво (Th) mRNA, ензим стапка ограничување во синтезата на катехоламини, беше откриен во целина Pons на MECP2 -null машки, како и кај возрасни хетерозиготна (MECP2 +/-) женски глувци.^[28] Користење имуноквантитативни техники, намалување на Th белковини боење ниво, бројот на локус TH-изразување на невроните и густината на дендритичните arborization околу структура е прикажано на симптоматска MeCP2 -deficient глувци.^[28] Сепак, клетките на locus coeruleus не умираат, туку со поголема веројатност го губат својот целосно зрел фенотип, бидејќи не беа откриени апоптотични неврони во понсот.^[28]

Истражувачите заклучија дека „Бидејќи овие неврони се клучен извор на норепинефрин низ мозочното стебло и предниот мозок и с вклучени во регулирањето на различните функции нарушени во Рет-овиот синдром, како што се дишењето и когницијата, претпоставуваме дека локус коерулус е критична локација на кое губење на MECP2 резултира со дисфункција на ЦНС“. Затоа, враќањето на нормалната функција на локус коерулус може да биде од потенцијална терапевтска вредност во третманот на Рет-ов синдром.^[27][28]

Допаминергични нарушувања на средниот мозок

Поголемиот дел од допаминот во мозокот на цицачите се синтетизира со големи јадра сместени во мезенцефалонот . Супстанција нигра парс компакта (SNpc), вентралната тегментална област (VTA) и ретрорубралното поле (RRF)често содржат допаминергични неврони кои изразуваат тирозин хидроксилаза (Th, т.е. ензим за ограничување на стапката во синтезата на катехоламините).^[29][30][31]

Нигро-стриаталниот пат потекнува од SNpc и ја зрачи неговата главна рострална цел, Каудат-Путамен (CPu) преку средната снопа на предниот мозок (MFB). Оваа врска е вклучена во цврстата модулација на моторните стратегии пресметани со кортико-базална ганглиа-таламо-кортикална јамка.^[32]

Навистина, врз основа на канонскиот анатомфункционален модел на базалните ганглии, нигростриаталниот допамин е способен да ја модулира моторната јамка делувајќи на допаминергичните рецептори сместени на стриаталните ГАБАергични средно шилести неврони.^[33]

Дисрегулацијата на нигростриаталниот пат е предизвикувач на Паркинсоновата болест (ПД) кај луѓето.^[34] Токсичната и/или генетската аблација на SNpc невроните предизвикува експериментален паркинсонизам кај глувци и примати.^[35] Заедничките одлики на животинските модели на ПД и ПД се моторни оштетувања ^[36] (хипотонија, брадикинезија, хипокинезија).

RTT патологијата, во некои аспекти, се преклопува со моторниот фенотип забележан кај пациенти со ПД.^[37][38][39] Неколку невропатолошки студии на примероци од посмртниот мозок аргументираа за промена на SNpc докажана со хипопигментација на невромеланин, намалување на структурата, па дури и контроверзни знаци на апоптоза. Паралелно, хипометаболизмот беше нагласен со намалување на неколку катехоламини (допамин, норадреналин, адреналин) и нивните главни метаболички нуспроизводи.^[24] Моделите на глувци на RTT се достапни, а најпроучени се конститутивно избришаните Mecp2 глувци развиени од лабораториите Адријан Бирд или Кејтилин Мекормик.^{[40][41][42][43]}

Во согласност со моторниот спектар на фенотипот RTT, глувците Mecp2 -null покажуваат моторни абнормалности од постнаталниот ден 30 кои се влошуваат до смрт. Овие модели нудат клучна подлога за да се објаснат молекуларна и невроанатомско корелати на -deficiency MeCP2. ^[44] Неодамна (2008 година), беше покажано дека условното бришење на Mecp2 кај катехоламинергичните неврони (со вкрстување на Th-Cre глувци со Mecp2 обложени со loxP) ја рекапитулира моторната симптоматологија, дополнително беше документирано дека мозочните нивоа на Th кај глувците на кои им недостасува MeCP2 само кај катехоламинергичните неврони се намалени, учествувајќи во моторниот фенотип.^[45]

Сепак, најпроучен модел за евалуација на терапевтиката е Mecp2 -null глувчето (целосно без MeCP2 ). Во овој контекст, намалувањето на бројот и големината на сома на Th-експресивните неврони е присутно од 5-неделната возраст и е придружено со намалување на Th имунореактивноста во каудат-путаменот, главната цел на допаминергичните неврони кои произлегуваат од SNpc.^[46] Покрај тоа, неврохемиската анализа на допаминергичните содржини во микродисецираниот среден мозок и стриаталните области откри намалување на допаминот на возраст од пет и девет недели. Вреди да се одбележи дека подоцна (во девет недели), морфолошките параметри остануваат изменети, но не се влошуваат, додека фенотипот напредува и дефицитите во однесувањето се потешки. Количината на целосно активирана Th (Serine40-фосфорилирана изоформа) во невроните што остануваат во SNpc е благо засегната на 5-та недела, но сериозно нарушена за 9-та недела.^[46] Конечно, со користење на хронични и орална Л-допа третман на MeCP2 -deficient глувци автори пријави подобрувањето на некои од моторни дефицити претходно идентификувани.^[46] Заедно, овие резултати се залагаат за промена на nigrostriatal допаминергичните патека во MeCP2 -deficient животни како соработник на дефицитите на neuromotor.^{[се бара извор]}

Постои поврзаност на болеста  со невротрофичен фактор добиен од мозокот (BDNF).^[47]

Молекуларните функции на MECP2 во патологијата на синдромот Рет

Како што прегледаа Шарифи и Јасуи,^[48] MECP2 белковината, кодирана од генот MECP2 се врзува за ДНК со висок афинитет за CpG метилирана ДНК места и влијае на транскрипцијата . MECP2 може да се поврзе со 5mc (5-метилцитозин) и 5hmc (5-хидроксиметилцитозин) со сличен афинитет, и овие динуклеотиди го претставуваат најголемиот дел од местата за врзување MECP2 во геномот на цицачите. MECP2 е вклучен во организација на хроматин од повисок ред и се чини неопходен за компактирање на хромозомите. Врзувањето на MECP2 за ДНК влијае на настаните на спојување на mRNA. Се чини дека MECP2 функционира и во процесите на поправка на ДНК. Женските глувци со недостаток на MECP2-/+ имаат зголемена стапка на клеточна смрт кога се изложени на агенси кои ја оштетуваат ДНК и се склони кон рано стареење .^[48]

Интерактивна мапа на патеки

Објавена е интерактивна мапа на патеката на Ретовиот синдром.^[49]

Дијагноза

Пред откривањето на генетската причина, Ретовиот синдром беше означен како продорно развојно нарушување од Дијагностичкиот и статистички прирачник за ментални нарушувања (ДСМ), заедно со нарушувањата од спектарот на аутизмот. Некои се расправаа против оваа конечна задача бидејќи RTT наликува на не-аутистички нарушувања како што се кревкиот X синдром, туберозна склероза или Даунов синдром кои исто така покажуваат аутистички одлики.^[50] Откако истражувањето го докажа молекуларниот механизам, во 2013 година DSM-5 целосно го отстрани синдромот од класификација како ментално нарушување.^[51]

Дијагнозата на Ретовиот синдром вклучува внимателно набљудување на растот и развојот на детето за да се забележат какви било абнормалности во однос на развојните пресвртници.^[52] Дијагнозата се разгледува кога се забележува намален раст на главата. Најпрво мора да се исклучат состојби со слични симптоми.^[52]

За дијагнозата мора да се исполнат одредени критериуми. Тестот на крвта може да го отфрли или исклучи присуството на MECP2 мутацијата, но оваа мутација е присутна и во други состојби.^[53]

За класична дијагноза, мора да бидат исполнети сите четири критериуми за одлучување во дијагнозата, како и двата критериуми за исклучување на дијагнозата. Може да бидат присутни и супортивни критериуми, но не се потребни за дијагноза. За атипична или варијанта дијагноза, мора да бидат исполнети најмалку два од четирите критериуми за одлучување во дијагнозата, како и пет од единаесетте поддржувачки критериуми. Мора да се појави и период на регресија на симптомите проследен со закрепнување или стабилизација на симптомите.^[53] На децата често им се поставува погрешна дијагноза дека имаат аутизам, церебрална парализа или друга форма на доцнење во развојот. Позитивен тест за MECP2 мутација не е доволен за да се постави дијагноза.^[53]

• Намалување или губење на употребата на фини моторни вештини;
• Намалување или губење на вербалниот говор;
• Абнормалности за време на одењето;
• Повторливи движења на рацете како што се стегање/стискање или плескање/тапкање;
• Трауматска или аноксична/хипоксична повреда на мозокот, неврометаболна болест или тешка инфекција што може подобро да ги објасни симптомите;
• Абнормален психомоторен развој во првите шест месеци од животот;
• Нарушување на дишењето кога сте будни;
• Бруксизам додека сте будни;
• Нарушена шема на спиење;
• Абнормален мускулен тонус;
• Периферни вазомоторни нарушувања;
• Сколиоза/кифоза;
• Ретардација на растот;
• Мали ладни раце и нозе;
• Несоодветни магии за смеење/врескање;
• Намален одговор на болка;
• Интензивна комуникација со очите (покажување на очите);^[6]

Диференцијална дијагноза

Знаци на Ретов синдром кои се слични на аутизмот :

Знаци на Ретов синдром кои се исто така присутни кај церебралната парализа (регресијата од типот забележана кај Ретовиот синдром би била невообичаена кај церебралната парализа; оваа конфузија ретко може да се направи):

Третман

Во моментов не постои лек за Ретовиот синдром.^[2] Третманот е насочен кон подобрување на функцијата и решавање на симптомите.^[2] Типично се користи мултидисциплинарен тимски пристап за лекување на личноста во текот на животот. Овој тим може да вклучува лекар од примарна здравствена заштита, физиотерапевт, професионален терапевт, патолог на говорен јазик, нутриционист и услуги за поддршка во академски и професионални услови. На некои деца може да им треба специјална опрема и помагала како што се загради за да се запре сколиозата, шини за менување на движењата на рацете и програми за исхрана за да им помогнат да одржат соодветна тежина.^[2]

Поради зголемениот ризик од ненадејна срцева смрт, кога долго QT синдром ќе се најде на годишен скрининг ЕКГ, тој се третира со антиаритмици како што е бета-блокатор . Постојат некои докази дека фенитоинот може да биде поефикасен од бета-блокатор.^[54]

Додека медицинските интервенции за ублажување на предизвиците со дишењето кај децата со Ретов синдром (РТТ) сè уште се развиваат,^[55] децата со РТТ може да им се препишат техники за повторно дишење (на пр., маски за повторно дишење), испорака на кислород или неинвазивна вентилација како превентивна или спасувачка третмани за дишење.^[56] Високите нивоа на оксидативен стрес кај индивидуите со RTT ги влошуваат ефектите врз нивното кардиореспираторно здравје и функционалност,^[55] драматично зголемувајќи го ризикот за ненадејна срцева смрт - мана која има поврзан 300 пати зголемен ризик за појава кај децата со Ретов синдром.^[57] Поради ова, од витално значење е внимателно да се следи атипичното однесување на дишење кај децата со РТТ, осигурувајќи се дека делотворно се користат уредите и стратегиите за подобрување на дишењето кои спасуваат живот како што е пропишано.^[58]

Пропишаните методи на лекување може да варираат во зависност од карактеристичниот фенотип на дишењето изразен од детето. Лекарите идентификувале три главни RTT фенотипови на дишење; насилни вдишувања, слаби дишења и апневстични вдишувања.^[59] За насилно дишење, на пример, може да се користат маски за повторно дишење додека детето е будно.^[59]

Прогноза

Мажјаците со патогени MECP2 мутации обично умираат во првите 2 години од тешка енцефалопатија, освен ако имаат еден или повеќе дополнителни Х-хромозоми или имаат соматски мозаицизам .

Машките фетуси со ова нарушување ретко преживуваат до крај. Бидејќи генот што ја предизвикува болеста се наоѓа на Х-хромозомот, жената родена со MECP2 мутација на нејзиниот Х хромозом има друг Х хромозом со навидум нормална копија од истиот ген, додека мажот со мутација на неговиот Х хромозом нема друг Х хромозом, само Y хромозом; така, тој нема нормален ген. Без нормален ген кој обезбедува нормални белковини како дополнение на абнормалните белковини предизвикани од MECP2 мутација, машкиот фетус XY кариотип не е во состојба да го забави развојот на болеста, па оттука и неуспехот на многу машки фетуси со MECP2 мутација да преживеат до крај. .

Женките со MECP2 мутација, сепак, имаат немутантен хромозом кој им обезбедува доволно нормална белковина за да преживеат подолго. Истражувањата покажуваат дека мажјаците со Рет-ов синдром може да резултираат од Клајнфелтер-ов синдром, во кој мажјакот има кариотип XXY.^[60] Така, немутантниот MECP2 ген е неопходен за да преживее ембрионот погоден од Рет во повеќето случаи, а ембрионот, машки или женски, мора да има друг Х хромозом.

Меѓутоа, имало неколку случаи на машки кариотип од 46,XY со MECP2 мутација (поврзана со класичен Рет-ов синдром кај жени) доставени до крај, кои биле погодени од неонатална енцефалопатија и починале пред 2-годишна возраст.^[61] Инциденцата на Рет-овиот синдром кај мажите е непозната, делумно поради ниското преживување на машките фетуси со MECP2 мутации поврзани со Рет-овиот синдром, и делумно поради разликите помеѓу знаците предизвикани од MECP2 мутациите и оние предизвикани од Рет-овиот мутации.^[61]

Женките можат да живеат до 40 години или повеќе. Лабораториските студии за Ретовиот синдром може да покажат абнормалности како што се:

• Абнормалности на ЕЕГ од 2-годишна возраст
• атипични мозочни гликолипиди
• покачени нивоа на ’рбетномозочна течност на <i id="mwAfg">бета-</i> ендорфин и глутамат
• намалување на супстанцијата П
• намалени нивоа на фактори за раст на нервниот CSF

Голем дел од смртните случаи се ненадејни, но повеќето немаат препознатлива причина; во некои случаи смртта е најверојатно резултат на:

• спонтана дисфункција на мозочното стебло
• срцев удар, најверојатно поради долг QT синдром, вентрикуларна тахикардија или други аритмии ^[62]
• напади
• гастрична перфорација

Историја

Андреас Рет, педијатар во Виена, првпат ја опишал состојбата во 1966 година.^[2][3] Бидејќи неговите списи беа на германски јазик, тие не станаа широко познати во англиското говорно подрачје.^[4] Бенгт Хагберг, шведски педијатар, објави англиска статија во 1983 година и ја нарече состојбата по Рет.^[4] Во 1999 година, либанско-американскиот лекар Худа Зогби ја откри мутацијата што ја предизвикува оваа состојба.^[4][5]

Истражување

Генската терапија е под студија кај животински модели за да се постигне регулирана експресија на нормален MECP2 ген.^[2]