Intrinsiek ongestructureerd eiwit

Een intrinsiek ongestructureerd eiwit (Engels: intrinsically disordered protein), ook wel ongeordend eiwit, is een eiwit waarvan de polypeptideketen niet volledig gevouwen is onder normale fysiologische condities. Deze eiwitten hebben daardoor geen vaste, stabiele ruimtelijke structuur.^[2][3] Dergelijke eiwitten nemen vaak wel een meer geordende structuur aan als ze hun interactiepartner binden, zoals een ander eiwit of een RNA-molecuul. Eiwitten kunnen volledig ongestructureerd zijn, of gedeeltelijk uit ongestructureerde elementen bestaan, zoals random coils, flexibele linkers of molten globules. Ze worden soms als aparte groep beschouwd, naast sferoproteïnen, vezeleiwitten en membraaneiwitten.^[4]

Conformationele flexibiliteit in het eiwit SUMO-1. Het centrale gedeelte toont een relatief geordende structuur. De N- en C-terminus daarentegen (respectievelijk links en rechts) zijn ‘intrinsiek ongestructureerd’ en kunnen vrij bewegen.^[1]

Ongeordendheid is een veelvoorkomend fenomeen. De ontdekking van intrinsiek ongestructureerde eiwitten ging in tegen het traditionele paradigma dat de eiwitfunctie afhangt van een vaste driedimensionale structuur. IDP's zijn ondanks hun ongeordende, sterk veranderlijke structuur een zeer grote en functioneel belangrijke eiwitklasse.^[5] Naar schatting bevinden 30–40% van de aminozuurresiduen in het eukaryotische proteoom zich in intrinsiek ongestructureerde gebieden.^[6] Variaties in ruimtelijke structuur en vouwing van eiwitten wordt bestudeerd in de eiwitdynamiek.

Biologische functies

Een conformationeel geheel van NMR-structuren van het fosfoproteïne TSP9 uit thylakoïden, met vele flexibele eiwitketens.^[7]

Bij veel ongestructureerde eiwitten is aangetoond dat ze een sterke bindingsaffiniteit hebben voor enyzmen die posttranslationele modificaties uitvoeren. Hieruit werd geconcludeerd dat enige flexibiliteit van een eiwit nodig is om modificaties mogelijk te maken.^[8] De ongestructureerde eiwitten spelen dan ook met name een rol in signaleringsprocessen, transcriptie en instandhouding van chromatine.^[9][10] Daarnaast is vastgesteld dat genen die relatief nieuw zijn in de evolutie (de novo) vaker voor ongestructureerde eiwitten coderen.^[11]

Flexibele linkers

Ongestructureerde eiwitten bevatten vrijwel altijd een beweeglijke verbinding (linker) tussen de eiwitdomeinen. De linkersequenties variëren in lengte maar zijn vaak rijk in polaire, ongeladen aminozuren, zoals tyrosine. Doordat de domeinen niet aan elkaar vast zitten maar vrijelijk kunnen bewegen, komt een interactie met andere moleculen makkelijk tot stand. Bovendien kan er bij het bindende molecuul een conformatieverandering worden geïnduceerd (allosterie).^[2]

Lineaire motieven

Een lineair motief is een kort, ongestructureerd onderdeel van een eiwit waarmee functionele interacties met andere eiwitten of RNA- DNA en suikermoleculen tot stand kan worden gebracht. Dit is van belang bij veel reguleringsprocessen, bijvoorbeeld bij eiwitlokalisatie of controle van een enzymatische route. Door fosforylering van een lineair motief kan de bindingsaffiniteit van het eiwit sterk worden aangepast, soms wel meerdere ordes van grootte.^[12]

Zie ook

• Eiwitstructuur

Bronnen

1. (en) Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki JM (2008). Prediction of Protein Structures, Functions, and Interactions. John Wiley & Sons, Ltd., "Chapter 2: First Steps of Protein Structure Prediction", 39–62. ISBN 9780470517673.
2. (en) Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z (2001). Intrinsically disordered protein. Journal of Molecular Graphics & Modelling 19 (1): 26–59. PMID 11381529. DOI: 10.1016/s1093-3263(00)00138-8.
3. (en) Dyson HJ, Wright PE (2005). Intrinsically unstructured proteins and their functions. Nature Reviews. Molecular Cell Biology 6 (3): 197–208. PMID 15738986. DOI: 10.1038/nrm1589.
4. (2014). SCOP2 prototype: a new approach to protein structure mining. Nucleic Acids Research 42 (Database issue): D310–4. PMID 24293656. PMC 3964979. DOI: 10.1093/nar/gkt1242.
5. van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW. (2014). Classification of intrinsically disordered regions and proteins. Chemical Reviews 114 (13): 6589–631. PMID 24773235. PMC 4095912. DOI: 10.1021/cr400525m.
6. (en) Holehouse A, Das RK, Ahad J, Pappu R. (January 2017). CIDER: Resources to Analyze Sequence-Ensemble Relationships of Intrinsically Disordered Proteins. Biophysical Journal 112 (1): 16–21. DOI: 10.1016/j.bpj.2016.11.3200.
7. (en) Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL (December 2006). Micelle-induced folding of spinach thylakoid soluble phosphoprotein of 9 kDa and its functional implications. Biochemistry 45 (51): 15633–43. PMID 17176085. PMC 2533273. DOI: 10.1021/bi062148m.
8. (en) Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS (2008). Phosphoproteomic analysis of the mouse brain cytosol reveals a predominance of protein phosphorylation in regions of intrinsic sequence disorder. Molecular & Cellular Proteomics 7 (7): 1331–48. PMID 18388127. DOI: 10.1074/mcp.M700564-MCP200.
9. (en) Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK (2002). Intrinsic disorder in cell-signaling and cancer-associated proteins. Journal of Molecular Biology 323 (3): 573–84. PMID 12381310. DOI: 10.1016/S0022-2836(02)00969-5.
10. (en) Sandhu KS (2009). Intrinsic disorder explains diverse nuclear roles of chromatin remodeling proteins. Journal of Molecular Recognition 22 (1): 1–8. PMID 18802931. DOI: 10.1002/jmr.915.
11. (en) Wilson, Benjamin A. & Foy, Scott G. (2017). Young genes are highly disordered as predicted by the preadaptation hypothesis of de novo gene birth. Nature Ecology & Evolution 1 (6): 0146–146. PMID 28642936. PMC 5476217. DOI: 10.1038/s41559-017-0146.
12. (en) Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH (2012). Understanding pre-structured motifs (PreSMos) in intrinsically unfolded proteins. Current Protein & Peptide Science 13 (1): 34–54. PMID 22044148. DOI: 10.2174/138920312799277974.