Zespół hemolityczno-mocznicowy

Zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. haemolytic-uraemic syndrome, HUS) – grupa wielonarządowych chorób hematologicznych, które łączy obecność ostrego uszkodzenia nerek, niskiego miana płytek krwi i hemolizy krwinek czerwonych prowadzącej do anemii^[1][2][3]. Wstępne objawy z reguły obejmują krwawą biegunkę, gorączkę, wymioty i ogólne osłabienie^[2][4]. Na HUS chorują głównie niemowlęta i małe dzieci, ale u dorosłych przebieg choroby jest z reguły dużo cięższy^[4]. Powikłaniami mogą być kłopoty neurologiczne i niewydolność serca^[2].

Zespół hemolityczno-mocznicowy

Schistocyty w rozmazie krwi obwodowej (zaznaczone strzałką) w przebiegu zespołu hemolityczno-mocznicowego
Klasyfikacje
ICD-10	D59.3
OMIM	235400
MedlinePlus	000510
MeSH	D006463

Większość przypadków występuje po przechorowaniu infekcyjnej biegunki spowodowanej przez specyficzny typ bakterii Escherichia coli, nazywany O157:H7^[4]. Pozostałymi czynnikami wywołującymi HUS są S. pneumoniae, Shigella, Salmonella oraz niektóre leki^[2][3][4]. Choroba spowodowana jest najczęściej produkowaną przez bakterie toksyną Shiga^[2][4]. Atypowy zespół hemolityczno-mocznicowy (aHUS) wywoływany jest przez mutację genetyczną i jego przebieg różni się od przebiegu klasycznego HUS^[2][4]. Obie choroby prowadzić mogą do uogólnionego zapalenia i powstania licznych czopów zakrzepłej krwi w małych naczyniach krwionośnych, patologii znanej jako mikroangiopatia zakrzepowa^[5].

Terapia obejmuje leczenie objawowe, stosowane są również dializy, sterydy, transfuzje krwi i plazmafereza^[2][4].

Zespół hemolityczno-mocznicowy jest najczęstszą przyczyną ostrej niewydolności nerek u dzieci^[1]. Opisany po raz pierwszy w 1955^[6][7].

Epidemiologia

Każdego roku choruje 1,5 na 100 000 osób^[2][8]. Mniej niż 5% chorych umiera^[2]. 25% osób po przechorowaniu zespołu hemolityczno-mocznicowego ma kłopoty z nerkami^[2].

Szczyt zachorowań przypada na 6 miesiąc – 4 rok życia^[1].

Etiologia

Postać typowa

Stanowi 90% przypadków choroby. Najczęstszym identyfikowanym czynnikiem etiologicznym zespołu jest zakażenie Escherichia coli serotyp O157:H7, rzadziej inne Gram-ujemne bakterie shigatoksyczne (Shigella, Yersinia, wytwarzające toksynę Shiga – werotoksynę) lub Streptococcus pneumoniae.

Wykazano, że rezerwuarem patogenu są zwierzęta domowe (zwłaszcza bydło) u których jest składnikiem normalnej flory jelitowej. Spożycie przez człowieka zanieczyszczonej żywności (mięsa, mleka, wody) lub też bezpośredni kontakt z bezobjawowymi nosicielami (np. krowami) może spowodować rozwój choroby^[9].

Postać atypowa

W 5–10% przypadków choroby występuje postać atypowa niezwiązana z toksyną Shiga (werotoksyna). Ta postać choroby nie jest poprzedzona biegunką, może występować w każdym wieku (u dorosłych jest to najczęstsza postać choroby), często ma charakter nawrotowy i może występować rodzinnie. W 40% przypadków jest związana z infekcją Streptococcus pneumoniae. Postać atypowa w istocie jest heterogennym zaburzeniem układu immunologicznego i krzepnięcia^[10].

W atypowym zespole hemolityczno-mocznicowym opisano następujące zaburzenia:

• obniżone stężenie składowej C3 dopełniacza^[11]
• niedobór czynnika H^[12], I^[13], B^[14]

• mutacje MCP (ang. membrane cofactor protein, CD46)^[12][15]

• niedobór proteazy rozkładającej czynnik von Willebranda związany z mutacją genu ADAMTS-13^[16][17]

Różnicowanie atypowego HUS z zakrzepową plamicą małopłytkową (TTP) może być trudne. Różni je inny obraz kliniczny, w HUS dominują objawy niewydolności nerek, a w TTP na główny plan wysuwają się objawy neurologiczne. W TTP zwykle występują przeciwciała przeciw ADAMTS-13, HUS należy podejrzewać gdy nie stwierdza się niedoboru ADAMTS-13^[11].

Postać wtórna

Postać wtórna może być powodowana przez^[10]:

• leki: mitomycyna, cisplatyna, bleomycyna, gemcytabina, cyklosporyna A, takrolimus, tiklopidyna, klopidogrel, doustne środki antykoncepcyjne, chinina, walacyklowir, acyklowir, statyny, penicyliny, chinolony, sulfonamidy.
• powikłanie stanu przedrzucawkowego i zespołu HELLP^[11]
• choroby nowotworowe: powikłanie zatoru nowotworowego, przeszczep szpiku kostnego, radioterapia^[11]
• infekcje: Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella, Coxsackie A i B, cytomegalowirus (CMV), parwowirus B19, wirus grypy
• toczeń rumieniowaty układowy, zespół antyfosfolipidowy, twardzina^[11]
• niektóre glomerulopatie^[11]

Objawy i przebieg

Zespół hemolityczno-mocznicowy zwykle jest poprzedzony infekcją przewodu pokarmowego przebiegającą z biegunką. Biegunka pojawia się zwykle 3 dni po spożyciu zakażonego pokarmu, choć okres inkubacji może wynosić 1–12 dni^[18][19]. Werotoksyna produkowana przez bakterie EHEC może powodować znaczne szkody w okrężnicy, powodując kurczowe bóle brzucha i krwotoczne zapalenie okrężnicy. Możliwe są postacie łagodniejsze bez krwawej biegunki. Zakażenie w 80–90% przypadków ustępuje samoistnie w ciągu 5–8 dni od wystąpienia objawów. U 10–15% przypadków w ciągu 7–10 dni od początku objawów rozwija się zespół hemolityczno-mocznicowy^[19][20][18].

Zespół hemolityczno-mocznicowy charakteryzuje typowa triada objawów:

• ostra niewydolność nerek,
• mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna,
• trombocytopenia.

W zespole pojawia się niedokrwistość hemolityczna z obecnością fragmentów erytrocytów (schistocyty) z ujemnym testem Coombsa, trombocytopenią i ostrym uszkodzeniem nerek. Stwierdza się obniżenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny, zwiększoną ilość retikulocytów^[10]. Pomimo małopłytkowości (zwykle poniżej 100 000/mm³) zwykle nie występuje plamica i czynne krwawienia^[21]. Objawy hematologiczne ustępują w ciągu 1–2 tygodni^[21].

W zespole dochodzi do różnego stopnia uszkodzenia nerek i w połowie przypadków rozwija się ostra niewydolność nerek^[21]. Pojawia się wówczas skąpomocz lub bezmocz, zwiększenie stężenia kreatyniny oraz mocznika. W badaniu ogólnym moczu stwierdza się krwinkomocz, białkomocz nienerczycowy, mogą występować wałeczki ziarniste^[10]. W wyniku uszkodzenia nerek dochodzi do zaburzeń elektrolitowych i powstania nadciśnienia tętniczego^[22]. Stężenie potasu w początkowej fazie jest prawidłowe, w fazie oligurii lub anurii dochodzi do zwiększenia stężenia. Dializa może być konieczna do wyrównania zaburzeń wodno-elektrolitowych^[21].

Krótkoterminowe rokowanie co do funkcji nerek jest dobre z pełnym powrotem ich czynności. Jednak w okresie długoterminowym istnieje stosunkowo duże ryzyko utrzymywania się białkomoczu, rozwinięcia przewlekłej niewydolności nerek, w tym schyłkowej niewydolności^[23][24]. Przewlekła choroba nerek dotyka 25–50% chorych^[25][26][27], a schyłkowa niewydolność nerek (mocznica) jest następstwem choroby u 3–12% chorych^[25][27][28]. Rokowanie długoterminowe nie jest skorelowane z nasileniem początkowym choroby^[24].

W 3% przypadków^[a] dochodzi do powikłań ze strony OUN, które obejmują zaburzenia świadomości, drgawki, zespół piramidowy, zespół pozapiramidowy, niedowład połowiczy, porażenie nerwu twarzowego, afazję, podwójne widzenie^[29]. Powikłania neurologiczne są efektem zaburzeń metabolicznych (głównie hiponatremii), nadciśnienia tętniczego oraz mikroangiopatii naczyń mózgowych^[30][29]. Werotoksyna nie uszkadza neuronów ani tkanki glejowej w sposób bezpośredni, kluczową rolę pełnią uwalniane cytokiny i generowane przez nie zapalenie i apoptoza komórek nerwowych^[31][32][29].

Rozpoznanie

O rozpoznaniu decyduje obraz kliniczny, ale pomocne są także wyniki badań laboratoryjnych:

• w rozmazie krwi charakterystyczna jest obecność schistocytów (krwinek uszkodzonych, pofragmentowanych, zdeformowanych), retikulocytoza, umiarkowana leukocytoza i trombocytopenia.
• ujemny odczyn Coombsa
• wskaźniki koagulologiczne (PT, APTT, D-dimer, stężenie fibrynogenu) pozostają w normie
• występuje zwiększenie aktywności LDH i stężenia bilirubiny pośredniej
• w badaniu moczu można wykryć obecność hemoglobiny, hemosyderyny, białka, zwiększonej ilości erytrocytów i leukocytów

Wykonuje się także posiew stolca w kierunku Escherichia coli O157:H7.

Leczenie

Leczenie objawowe zespołu z monitorowaniem funkcji życiowych jest w większości przypadków choroby wystarczające. W razie konieczności stosuje się dializoterapię. Najcięższe przypadki leczy się plazmaferezą z podawaniem świeżo mrożonego osocza (FFP).

Antybiotykoterapia jest (poza HUS wywołanym Shigella dysenteriae) nieskuteczna, a nawet może pogarszać rokowanie, gdyż powoduje uwalnianie większych ilości werotoksyny^[33].

W przypadku postaci atypowej genetycznie uwarunkowanymi zaburzeniami alternatywnego szlaku aktywacji dopełniacza stosuje się ekulizumab^[34][35]. Jest to lek blokujący inhibitor składowej C5 dopełniacza^[36].

Rokowanie

Śmiertelność w typowym zespole hemolityczno-mocznicowym wynosi 3–5%. Starsze dzieci i dorośli mają gorsze rokowanie^[37], podobnie przypadki nawracającego, rodzinnie występującego zespołu hemolityczno-mocznicowego.

Uwagi

1. Duże wieloośrodkowe badanie francuskie