Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов представляют собой нуклеозиды, которые содержат аналог нуклеиновой кислоты и сахар. Аналоги нуклеотидов представляют собой нуклеотиды, которые содержат аналог нуклеиновой кислоты, сахар и фосфатную группу с одним-тремя фосфатами.

Противовирусный препарат ацикловир (внизу), аналог нуклеозида, действие которого имитирует гуанозин (вверху)

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов можно использовать в терапевтических препаратах, включая ряд противовирусных продуктов, используемых для предотвращения репликации вируса в инфицированных клетках. Наиболее часто используется ацикловир, хотя его включение в эту категорию сомнительно, потому что он действует как нуклеозид, но не содержит фактического сахара, поскольку сахарное кольцо заменено структурой с открытой цепью.

Нуклеотиды и аналоги нуклеозидов также можно найти в природе. Примеры включают ddhCTP (3'-дезокси-3',4'-дидегидро-CTP), продуцируемый противовирусным белком человека гадюкой^[1], и синефунгин (аналог S-аденозилметионина ), продуцируемый некоторыми стрептомицетами^[2].

Функция

Данные агенты могут быть использованы против вируса гепатита B, вируса гепатита C, простого герпеса и ВИЧ. После фосфорилирования они действуют как антиметаболиты, будучи достаточно похожими на нуклеотиды, чтобы встраиваться в растущие нити ДНК; но они действуют как терминаторы цепи и останавливают вирусную ДНК-полимеразу. Они не специфичны для вирусной ДНК и также влияют на митохондриальную ДНК. Из-за этого они имеют побочные эффекты, такие как подавление костного мозга.

Существует большое семейство нуклеозидных аналогов ингибиторов обратной транскриптазы, поскольку продукция ДНК с помощью обратной транскриптазы сильно отличается от нормальной репликации ДНК человека, поэтому можно сконструировать аналоги нуклеозидов, которые преимущественно включаются первыми. Однако некоторые аналоги нуклеозидов могут действовать как НИОТ и ингибиторы полимеразы для других вирусов (например, гепатита B).

Менее селективные аналоги нуклеозидов используются в качестве химиотерапевтических средств для лечения рака, например, гемцитабин . Они также используются в качестве антитромбоцитарных препаратов для предотвращения образования тромбов, тикагрелор и кангрелор.

Резистентность

Резистентность может быстро развиться всего за одну мутацию. Мутации происходят в ферментах, фосфорилирующих препарат и активирующих его: в случае простого герпеса резистентность к ацикловиру возникает из-за мутации, поражающей вирусный фермент тимидинкиназу. Поскольку для активации аналогов нуклеозидов требуется два фосфорилирования, одно осуществляется вирусным ферментом, а другое - ферментами клетки-хозяина, мутации вирусной тимидинкиназы мешают первому из этих фосфорилирований; в таких случаях препарат остается неэффективным. Однако существует несколько различных препаратов-аналогов нуклеозидов, и устойчивость к одному из них обычно преодолевается путем перехода на другой препарат того же типа (например, фамцикловир, пенцикловир, валацикловир).

Примеры

Препараты-аналоги нуклеозидов включают:

• аналоги дезоксиаденозина :
  • диданозин (ddI) (ВИЧ)
  • видарабин (противовирусный)
• аналоги аденозина :
  • галидесивир (Эбола)
  • ремдесивир (Эбола) (Марбург) (коронавирус)
• аналоги дезоксицитидина :
  • цитарабин (химиотерапия)
  • гемцитабин (химиотерапия)
  • эмтрицитабин (FTC) (ВИЧ)
  • ламивудин (3ТС) (ВИЧ, гепатит B)
  • зальцитабин (ddC) (ВИЧ)
• аналоги гуанозина и дезоксигуанозина :
  • абакавир (ВИЧ)
  • ацикловир
  • энтекавир (гепатит B)
• аналоги тимидина и дезокситимидина :
  • ставудин (d4T)
  • телбивудин (гепатит B)
  • зидовудин (азидотимидин или AZT) (ВИЧ)
• аналоги дезоксиуридина :
  • идоксуридин
  • трифлуридин

Родственными препаратами являются аналоги нуклеооснований, которые не включают сахар или аналог сахара, и аналоги нуклеотидов, которые также включают фосфатные группы.

См. также

• Аналоги нуклеозидов в биологии см. Аналоги нуклеиновых кислот .