Глюкокортикоидный рецептор

Глюкокортикоидный рецептор (англ. GR), также известный как NR3C1  — белок человека, рецептор глюкокортикоидов и фактор транскрипции. Относится к ядерным рецепторам, что отражено в названии (англ. nuclear receptor subfamily 3, group C, member 1, NR3C1).

Глюкокортикоидный рецептор
Обозначения
Символы	NR3C1; GRL
Entrez Gene	2908
HGNC	7978
OMIM	138040
RefSeq	NM_000176
UniProt	P04150
Другие данные
Локус	5-я хр. , 5q31
Информация в Викиданных ?

Альтернативный сплайсинг порождает три изоформы рецептора: альфа, бета^[1] и гамма^[2].

GR экспрессируется почти в каждой клетке организма и регулирует гены, контролирующие развитие, метаболизм и иммунный ответ. Поскольку ген рецептора экспрессируется в нескольких формах, он оказывает множество различных (плейотропных) эффектов в разных частях тела.

Когда глюкокортикоиды связываются с GR, основной механизм их действия заключается в регуляции транскрипции генов^[3][4]. Несвязанный рецептор находится в цитозоле клетки. После связывания рецептора с глюкокортикоидом комплекс рецептор-глюкокортикоид может пойти по одному из двух путей. Активированный комплекс GR повышает экспрессию противовоспалительных белков в ядре или подавляет экспрессию провоспалительных белков в цитозоле (предотвращая транслокацию других факторов транскрипции из цитозоля в ядро).

У человека ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор — NR3C1, локализован на длинном плече (q-плече) 5-й хромосомы^[5][6].

Структура

Как и другие стероидные рецепторы^[7], глюкокортикоидный рецептор имеет модульную структуру^[8] и содержит следующие домены (обозначены A - F):

• A/B — N-концевой регуляторный домен
• C — ДНК-связывающий домен (DBD)
• D — шарнирная область
• E — лиганд-связывающий домен (LBD)
• F — С-концевой домен.

Связывание лиганда и ответная реакция

В отсутствие гормона глюкокортикоидный рецептор (GR) находится в цитозоле в комплексе с различными белками, включая белок теплового шока 90 (hsp90), белок теплового шока 70 (hsp70) и белок FKBP4 (FK506-связывающий белок 4)^[9]. Эндогенный глюкокортикоидный гормон кортизол диффундирует через клеточную мембрану в цитоплазму и связывается с глюкокортикоидным рецептором (GR), что приводит к высвобождению белков теплового шока. Образовавшаяся активированная форма GR имеет два основных механизма действия — трансактивацию и трансрепрессию^[10][11], описанные ниже.

Трансактивация

Прямой механизм действия включает гомодимеризацию рецептора, транслокацию посредством активного транспорта в клеточное ядро и связывание со специфическими чувствительными элементами ДНК, активирующими транскрипцию генов. Этот механизм действия называется трансактивацией.

Трансрепрессия

В отсутствие активированного GR другие транскрипционные факторы, такие как NF-κB или AP-1, сами способны трансактивировать гены-мишени^[12]. Однако активированный GR может вступать в комплекс с этими другими транскрипционными факторами и препятствовать их связыванию с генами-мишенями, что приводит к подавлению экспрессии генов, которые обычно повышаются NF-κB или AP-1. Этот непрямой механизм действия называется трансрепрессией. Трансрепрессия GR через NF-κB и AP-1 ограничена только определёнными типами клеток и не считается универсальным механизмом репрессии IκBα^[13][14].

Клиническое значение

GR аномален при семейной глюкокортикоидной резистентности^[15].

В структурах центральной нервной системы глюкокортикоидный рецептор вызывает всё больший интерес как новый представитель нейроэндокринной интеграции, функционирующий в качестве основного компонента эндокринного влияния — в частности, стрессового ответа — на мозг. В настоящее время рецептор участвует как в краткосрочных, так и в долгосрочных адаптациях в ответ на стресс и может иметь решающее значение для понимания психологических расстройств, включая некоторые или все подтипы депрессии и посттравматического стрессового расстройства (ПТСР)^[16]. Действительно, давние наблюдения, такие как дисрегуляции настроения, характерные для болезни Кушинга, демонстрируют роль кортикостероидов в регуляции психологического состояния; последние достижения показали взаимодействие с норадреналином и серотонином на нейронном уровне^[17][18].

При преэклампсии (гипертоническом заболевании, часто встречающемся у беременных женщин) в крови матери повышается уровень последовательности миРНК, возможно, нацеленной на этот белок. Скорее, в плаценте повышается уровень экзосом, содержащих эту миРНК, что может привести к ингибированию трансляции молекулы. Клиническое значение этой информации пока не выяснено^[19].

Взаимодействия

Глюкокортикоидный рецептор взаимодействует с:

• BAG1,^[20][21]
• CEBPB,^[22]
• CREBBP,^[23]
• DAP3,^[24]
• DAXX,^[25]
• HSP90AA1,^{[24][26][27][28][29][30][31]}
• HNRPU,^[32]
• MED1,^[33][34]
• MED14,^[34]
• NR3C2,^[35]
• NRIP1,^[33][36][37]
• NCOR1,^[38][39]
• NCOA1,^[33][40]
• NCOA2,^[33][41]
• NCOA3,^[33][42]
• POU2F1,^[43][44]
• RANBP9,^[45]
• RELA,^[45][46][47]
• SMAD3,^[48][49]
• SMARCD1,^[42]
• SMARCA4^[42][50]
• STAT3,^[51][52]
• STAT5B,^[53]
• Тиоредоксин,^[54]
• TRIM28,^[55] и
• YWHAH^[56].