Некроз

Некро́з (от древнегреческого νέκρωσις, некрозис, «смерть») — повреждение клетки, которое приводит к её преждевременной гибели в живой ткани путём аутолиза^[1].

Структурные изменения некроза и апоптоза

Некроз является результатом воздействия внешних факторов на клетку или ткань, таких как инфекция, облучение ионизирующей радиацией или травма, которые пагубно влияют на жизнедеятельность клеток^[2]. Напротив, апоптоз — это естественно запрограммированная и целенаправленная причина смерти клетки. В то время как апоптоз часто оказывает благотворное воздействие на организм, некроз почти всегда вреден и может привести к смертельному исходу^[3].

Клеточная гибель вследствие некроза не следует по пути апоптотической трансдукции сигнала, но при этом активируются различные рецепторы, что приводит к потере целостности клеточной мембраны^[4] и неконтролируемому высвобождению продуктов клеточной гибели во внеклеточное пространство^[1]. Это инициирует в окружающих тканях воспалительную реакцию, которая привлекает лейкоциты и близлежащие фагоциты, которые устраняют мёртвые клетки путём фагоцитоза. Однако вредные микробные вещества, высвобождаемые лейкоцитами, создают сопутствующие повреждения окружающих тканей^[5]. Это избыточное сопутствующее повреждение тормозит процесс заживления. Таким образом, необработанный некроз приводит к накоплению разлагающейся мёртвой ткани и остатков клеток в месте или вблизи места гибели клеток. Классический пример — гангрена. По этой причине часто приходится удалять омертвевшие ткани хирургическим путём — процедура, известная как санация.

Классификация

Структурные признаки, указывающие на необратимое повреждение клеток и прогрессирование некроза, выражаются в виде плотной массы и прогрессирующего разрушения генетического материала, а также разрушения мембран клеток и органелл^[6].

Морфологические закономерности

Существует шесть морфологических типов некроза: ^[7]

1. Коагуляционный некроз характеризуется образованием студенистого (гелеобразного) вещества в мёртвых тканях, в которых сохраняется архитектура ткани,^[7] и может наблюдаться с помощью световой микроскопии. Коагуляция происходит в результате денатурации белка, в результате чего альбумин переходит в твёрдое и непрозрачное состояние.^[6] Этот паттерн некроза обычно наблюдается в гипоксических (низкокислородных) средах, таких как инфаркт. Коагуляционный некроз возникает преимущественно в таких тканях, как почки, сердце и надпочечники.^[6] Тяжёлая ишемия чаще всего вызывает некроз этой формы.^[8]
2. Колликвационный некроз (или разжижающий некроз), в отличие от коагуляционного некроза, характеризуется разложением мёртвых клеток с образованием вязкой жидкой массы.^[7] Это типично для бактериальных, а иногда и грибковых инфекций из-за их способности стимулировать воспалительную реакцию. Некротическая жидкая масса часто кремово-жёлтого цвета из-за присутствия мёртвых лейкоцитов и обычно известна как гной.^[7] Гипоксические инфаркты в головном мозге представляют собой этот тип некроза, потому что мозг содержит мало соединительной ткани, но большое количество пищеварительных ферментов и липидов, и поэтому клетки могут быть легко перевариваемы их собственными ферментами.^[6]
3. Гангренозный некроз можно считать разновидностью коагуляционного некроза, напоминающего мумифицированную ткань. Это характерно для ишемии нижних конечностей и желудочно-кишечного тракта. Если происходит наложение инфекции на мёртвые ткани, то возникает разжижающий некроз (влажная гангрена).^[9]
4. Казеозный некроз можно рассматривать как комбинацию коагуляционного и разжижающего некроза^[6], обычно вызываемого микобактериями (например, туберкулезом), грибами и некоторыми инородными веществами. Некротическая ткань выглядит белой и рыхлой, как комковатый сыр. Мёртвые клетки распадаются, но не разлагаются полностью, оставляя гранулированные частицы.^[6] Микроскопическое исследование показывает аморфные зернистые остатки, заключённые в характерный воспалительный мешочек. ^[7] Некоторые гранулёмы содержат этот паттерн некроза.^[10]
5. Жировой некроз — это некроз исключительно жировой ткани,^[10] возникающий в результате действия активированных липаз на жировые ткани, такие как поджелудочная железа. В поджелудочной железе это приводит к острому панкреатиту, состоянию, при котором панкреатические ферменты просачиваются в брюшную полость и разжижают мембрану, расщепляя сложные эфиры триглицеридов на жирные кислоты путём омыления жира.^[7] Кальций, магний или натрий могут связываться с этими повреждениями, образуя мелово-белое вещество.^[6] Отложения кальция микроскопически различимы и могут быть достаточно большими, чтобы быть видимыми при рентгенографическом исследовании.^[8] Невооружённым глазом отложения кальция кажутся зернистыми белыми пятнами.^[8]
6. Фибриноидный некроз — это особая форма некроза, обычно вызываемая иммунно-опосредованным повреждением сосудов. Он маркируется комплексами антигена и антител, называемых иммунными комплексами, депонированными в стенках артерий^[7] вместе с фибрином.^[7]

Другие клинические классификации некроза

1. Существуют также иные формы некроза: гангрена (термин, используемый в клинической практике для конечностей, перенёсших тяжёлую гипоксию), гумматозный некроз (из-за спирохетальных инфекций) и геморрагический некроз (из-за закупорки венозного дренажа органа или ткани).
2. Некоторые укусы пауков могут привести к некрозу. В Соединённых Штатах только укусы пауков от коричневого паука-отшельника (род Loxosceles) достоверно прогрессируют до некроза. В других странах пауки того же рода, такие как чилийский паук-отшельник в Южной Америке, также вызывают некроз. Утверждения о том, что желтосумный колющий паук и пауки-бродяги обладают некротическим ядом, не были подтверждены.
3. У слепых кротовых крыс (род слепыши) процесс некроза играет роль апоптоза. Низкое содержание кислорода, как в норах слепых кротов, обычно вызывает апоптоз клеток. В процессе адаптации к более высокой склонности к гибели клеток слепые кротовые крысы развили мутацию в белке-супрессоре опухоли p53 (который также есть у людей), чтобы предотвратить апоптоз клеток. Люди, страдающие раком, имеют сходные мутации, и считалось, что слепые кротовые крысы более восприимчивы к раку, потому что их клетки не могут подвергаться апоптозу. Однако через определённое время (в течение 3 дней, согласно исследованию, проведённому в Университете Рочестера) клетки слепых кротовых крыс высвобождают интерферон-бету (который иммунная система обычно использует для борьбы с вирусами) в ответ на чрезмерную пролиферацию клеток, вызванную подавлением апоптоза. В этом случае интерферон-бета вызывает некроз клеток, и этот механизм также убивает раковые клетки у слепых кротовых крыс. Из-за таких механизмов подавления опухоли слепые кротовые крысы и другие слепышовые устойчивы к раку.^[11][12]

Причины

Некротическая рана на ноге, вызванная укусом коричневого паука-отшельника

Некроз может возникнуть из-за внешних или внутренних факторов.

Внешние факторы

Внешними факторами могут быть механическая травма (физическое повреждение организма, которое вызывает разрушение клеток), повреждение кровеносных сосудов (которое может нарушить кровоснабжение ассоциированных тканей) и ишемия.^[13] Термическое воздействие (чрезвычайно высокая или низкая температура) тоже может привести к некрозу из-за разрушения клеток.

При обморожении образуются кристаллы, повышающие давление оставшейся ткани и жидкости, вызывающие разрыв клеток.^[13] В экстремальных условиях ткани и клетки погибают в результате неправильного процесса разрушения мембран и цитозоля.^[14]

Внутренние факторы

К внутренним факторам, вызывающим некроз, относятся: трофоневротические нарушения (заболевания, возникающие вследствие дефектного нервного действия в части органа, приводящего к нарушению питания); повреждение и паралич нервных клеток. Панкреатические ферменты (липазы) являются основной причиной жирового некроза. ^[13]

Некроз может быть активирован компонентами иммунной системы, такими как система комплемента, токсины бактерий, активные естественные киллеры и перитонеальные макрофаги.^[1] Программы патоген-индуцированного некроза в клетках с иммунологическими барьерами (слизистая оболочка кишечника) могут облегчить проникновение патогенов через поверхности, поражённые воспалением.^[1] Токсины и патогены могут вызывать некроз; токсины, такие как змеиный яд, могут ингибировать ферменты и вызывать гибель клеток.^[13] Некротические раны также появились в результате укусов Vespa mandarinia.^[15]

Недостаточная секреция цитокинов вызывает патологические состояния. Оксид азота (NO) и активные формы кислорода (АФК) также влияют на интенсивную некротическую гибель клеток.^[13] Классическим примером некротического состояния является ишемия, которая приводит к резкому истощению кислорода, глюкозы, и других причин дистрофии, и индуцирует массивную некротическую гибель эндотелиальных клеток и непролиферирующих клеток окружающих тканей (нейронов, кардиомиоцитов, почечных клеток и т. д.).^[1] Последние цитологические данные свидетельствуют о том, что некротическая гибель не только происходит во время патологических событий, но и является составной частью какого-то физиологического процесса.^[13]

Активационно-индуцированная гибель первичных Т-лимфоцитов и других важных составляющих иммунного ответа является каспазно-независимой и некротической по морфологии; следовательно, современные исследователи продемонстрировали, что некротическая гибель клеток может происходить во время не только патологических, но и нормальных процессов, таких как обновление тканей, эмбриогенез и иммунный ответ.^[13]

Патогенез

Пути

До недавнего времени некроз считался нерегулируемым процессом. Однако есть два масштабных пути, по которым в организме может произойти некроз.

Первый изначально связан с онкозом, при котором происходит отёк клеток. Затем поражённые клетки начинают пузыриться, и за этим следует пикноз, при котором происходит сморщивание клеточного ядра. На заключительном этапе этого пути клеточные ядра растворяются в цитоплазме, что называется кариолизом.

Второй путь — это вторичная форма некроза, которая, как выясняется, возникает после апоптоза и почкования. При этих клеточных изменениях некроза ядро распадается на фрагменты (известные как кариорексис).^[16]

Гистопатологические изменения

Подробное рассмотрение темы: Диагностика инфаркта миокарда

Кариолизис (и некрозис полос сокращения) при инфаркте миокарда (сердечный приступ).

Изменения ядра при некрозе и характеристики этого изменения определяются тем, каким образом его ДНК разрушается:

• Кариолизис: хроматин ядра исчезает из-за потери ДНК в результате деградации.
• Кариорексис: фрагменты ядра распадаются до полного рассеивания.
• Пикноз: ядро сжимается, а хроматин конденсируется. ^[7]

Другие типичные клеточные изменения при некрозе включают:

• Гиперэозинофилия цитоплазмы на образцах с гематоксилином и эозином.^[17] Он виден как более темное пятно цитоплазмы.
• При рассмотрении в электронный микроскоп клеточная мембрана выглядит прерывистой. Эта прерывистость мембраны вызвана образованием пузырьков на клетках и потерей микроворсинок.^[7]

В более широком гистологическом масштабе псевдорозетки (ложные розетки) представляют собой гиперцеллюлярные зоны, которые обычно окружают некротическую ткань. Псевдорозеточный некроз указывает на агрессивную опухоль.^[18]

• 
  Пикноз при инфаркте от желчи
• 
  Цитоплазматическая гиперэозинофилия (видна в левой половине изображения)
• 
  Псевдорозетки наблюдаются вокруг некроза при глиобластоме

Лечение

Существует много причин некроза, и как таковое лечение зависит от причины возникновения некроза. Лечение некроза обычно включает в себя два различных процесса: как правило, первопричина некроза должна быть устранена до того, как можно будет заняться самой мёртвой тканью.

• Санация, относящаяся к удалению омертвевших тканей хирургическим или нехирургическим путём, является стандартной терапией при некрозе. В зависимости от тяжести некроза, может варьироваться от удаления небольших участков кожи до полной ампутации поражённых конечностей или органов. Химическое удаление омертвевшей ткани — это ещё один вариант, при котором ферментативные средства, классифицируемые как протеолитические, фибринолитические или коллагеназы, используются для воздействия на различные компоненты омертвевшей ткани.^[19] В отдельных случаях для удаления некротических тканей и инфекции применяется специальная терапия личинками Lucilia sericata.^[20]

• В случае ишемии, к которой относится инфаркт миокарда, ограничение кровоснабжения тканей вызывает гипоксию и образование активных форм кислорода (АФК), которые вступают в реакцию с белками и мембранами и повреждают их. Антиоксидантные процедуры могут быть применены для очистки АФК.^[21]
• Раны, вызванные физическими агентами, включая физические травмы и химические ожоги, можно лечить антибиотиками и противовоспалительными препаратами для предотвращения бактериальной инфекции и воспаления. Сохранение раны чистой от инфекции также предотвращает некроз.

• Химические и токсические вещества (например, фармацевтические препараты, кислоты, основания) вступают в реакцию с кожей, что приводит к потере кожи и в конечном итоге к некрозу. Лечение включает в себя выявление и прекращение действия вредного агента с последующим лечением раны, включая профилактику инфекции и, возможно, использование иммуносупрессивной терапии, например противовоспалительных препаратов или иммунодепрессантов.^[22] В примере укуса змеи использование противоядия останавливает распространение токсинов, в то время как приём антибиотиков препятствует инфекции.^[23]

Даже после того, как первоначальная причина некроза будет устранена, некротическая ткань останется в организме. Иммунный ответ организма на апоптоз, который включает автоматическое разрушение и переработку клеточного материала, не запускается некротической гибелью клеток из-за отключения апоптотического пути.^[24]

В растениях

Если кальция недостаточно, пектин не может быть синтезирован, и поэтому клеточные стенки не могут связываться, что препятствует меристемам. Это приводит к некрозу кончиков стеблей, корней и краёв листьев.^[25] Например, некроз тканей может произойти у резуховидки Таля из-за растительных патогенов.

На кактусах, таких как Сагуаро и Кардон в пустыне Сонора, периодически образуются некротические пятна; вид двукрылых, называемый Drosophila mettleri, обладает способностью к детоксикации p450, позволяющей ему использовать экссудаты, выделяющиеся в этих пятнах, как для гнездования, так и для кормления личинок.

См. также

• Апоптоз
• Аутофагия
• Пролежни
• Ожоги
• Обморожение
• Гангрена
• Некротический фасциит
• Синдром Лайелла