Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor gamma, сокр. PPAR-γ или PPARG), также известный как глитазоновый рецептор обратной инсулинорезистентности или NR1C3 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, тип 3) представляет собой белок — ядерный рецептор, функционирующий как транскрипционный фактор, который у человека кодируется геном PPARG, локализованный на коротком плече (p-плече) 3-й хромосомы^[5][6][7].

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1FM6, 1FM9, 1I7I, 1K74, 1KNU, 1NYX, 1PRG, 1RDT, 1WM0, 1ZEO, 1ZGY, 2ATH, 2F4B, 2FVJ, 2G0G, 2G0H, 2GTK, 2HFP, 2HWQ, 2HWR, 2I4J, 2I4P, 2I4Z, 2OM9, 2P4Y, 2POB, 2PRG, 2Q59, 2Q5P, 2Q5S, 2Q61, 2Q6R, 2Q6S, 2Q8S, 2QMV, 2VSR, 2VST, 2VV0, 2VV1, 2VV2, 2VV3, 2VV4, 2XKW, 2YFE, 2ZK0, 2ZK1, 2ZK2, 2ZK3, 2ZK4, 2ZK5, 2ZK6, 2ZNO, 2ZVT, 3ADS, 3ADT, 3ADU, 3ADV, 3ADW, 3ADX, 3AN3, 3AN4, 3B0Q, 3B0R, 3B1M, 3B3K, 3BC5, 3CDP, 3CDS, 3CS8, 3CWD, 3D6D, 3DZU, 3DZY, 3E00, 3ET0, 3ET3, 3FEJ, 3FUR, 3G9E, 3GBK, 3H0A, 3HO0, 3HOD, 3IA6, 3K8S, 3KMG, 3LMP, 3NOA, 3OSI, 3OSW, 3PBA, 3PO9, 3PRG, 3QT0, 3R5N, 3R8A, 3R8I, 3S9S, 3SZ1, 3T03, 3TY0, 3U9Q, 3V9T, 3V9V, 3V9Y, 3VJH, 3VJI, 3VN2, 3VSO, 3VSP, 3WJ4, 3WJ5, 3WMH, 3X1H, 3X1I, 4A4V, 4A4W, 4CI5, 4E4K, 4E4Q, 4EM9, 4EMA, 4F9M, 4FGY, 4HEE, 4JAZ, 4JL4, 4L96, 4L98, 4O8F, 4OJ4, 4PRG, 4PVU, 4PWL, 4R2U, 4R6S, 4XLD, 4R06, 4Y29, 4XTA, 4XUM, 4YT1, 4XUH, 5F9B, 5AZV
Идентификаторы
Псевдонимы	PPARG, CIMT1, GLM1, NR1C3, PPARG1, PPARG2, PPARgamma, peroxisome proliferator activated receptor gamma, PPARG5
Внешние ID	OMIM: 601487 MGI: 97747 HomoloGene: 7899 GeneCards: PPARG
Расположение гена (человек) Хр. 3-я хромосома человека[1] Локус 3p25.2 Начало 12,287,368 bp[1] Конец 12,434,356 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 6-я хромосома мыши[2] Локус 6 E3|6 53.41 cM Начало 115,337,912 bp[2] Конец 115,467,360 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в mucosa of transverse colon subcutaneous adipose tissue epithelium of colon mucosa of sigmoid colon Наибольшая экспрессия в transitional epithelium of urinary bladder mucous cell of stomach subcutaneous adipose tissue tunica adventitia of aorta epithelium of stomach pyloric antrum secondary oocyte Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция связывание с белками плазмы alpha-actinin binding chromatin binding prostaglandin receptor activity core promoter sequence-specific DNA binding enzyme binding protein phosphatase binding связывание с ионом металла arachidonic acid binding nuclear receptor coactivator activity steroid hormone receptor activity sequence-specific DNA binding связывание похожих белков nuclear receptor activity DNA-binding transcription factor activity ДНК-связывающий double-stranded DNA binding protein C-terminus binding zinc ion binding peptide binding protein self-association retinoid X receptor binding protein heterodimerization activity DNA binding domain binding LBD domain binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific transcription factor binding estrogen receptor binding E-box binding transcription cis-regulatory region binding RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific fatty acid binding lipid binding signaling receptor activity Компонент клетки цитозоль RNA polymerase II transcription regulator complex perinuclear region of cytoplasm цитоплазма клеточное ядро intracellular membrane-bounded organelle нуклеоплазма protein-containing complex Биологический процесс негативная регуляция пролиферации клеток epithelial cell differentiation negative regulation of smooth muscle cell proliferation positive regulation of oligodendrocyte differentiation транскрипция, ДНК-зависимая activation of cysteine-type endopeptidase activity involved in apoptotic process response to lipid Плацентация cellular response to vitamin E negative regulation of interferon-gamma-mediated signaling pathway negative regulation of sequestering of triglyceride regulation of fat cell differentiation cellular response to retinoic acid glucose homeostasis negative regulation of collagen biosynthetic process cellular response to hyperoxia response to estrogen regulation of cholesterol transporter activity regulation of circadian rhythm negative regulation of telomerase activity передача сигнала cellular response to insulin stimulus monocyte differentiation regulation of transcription by RNA polymerase II regulation of blood pressure positive regulation of apoptotic process positive regulation of fat cell differentiation negative regulation of cholesterol storage ДНК-зависимая регуляция транскрипции negative regulation of cell growth negative regulation of transcription, DNA-templated cellular response to prostaglandin stimulus регенерация органов positive regulation of DNA-binding transcription factor activity lipoprotein transport реакция на метформин развитие сердца response to cold negative regulation of acute inflammatory response fatty acid oxidation lipid homeostasis transcription initiation from RNA polymerase II promoter response to vitamin A врождённый иммунитет response to retinoic acid cell maturation cell fate commitment peroxisome proliferator activated receptor signaling pathway ритмический процесс response to mechanical stimulus long-chain fatty acid transport липидный обмен response to caffeine positive regulation of fatty acid oxidation response to immobilization stress positive regulation of phagocytosis, engulfment negative regulation of pancreatic stellate cell proliferation response to starvation response to organic cyclic compound regulation of lipid metabolic process steroid hormone mediated signaling pathway response to organic substance response to nutrient cellular response to prostaglandin E stimulus negative regulation of transcription by RNA polymerase II white fat cell differentiation negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор G protein-coupled receptor signaling pathway macrophage derived foam cell differentiation positive regulation of DNA binding ДНК-зависимая позитивная регуляция транскрипции negative regulation of angiogenesis negative regulation of blood vessel endothelial cell migration pri-miRNA transcription by RNA polymerase II negative regulation of gene silencing by miRNA cellular response to low-density lipoprotein particle stimulus positive regulation of vascular associated smooth muscle cell apoptotic process negative regulation of vascular endothelial cell proliferation negative regulation of vascular associated smooth muscle cell proliferation fatty acid metabolic process развитие многоклеточного организма hormone-mediated signaling pathway дифференцировка клеток intracellular receptor signaling pathway Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 5468 19016 Ensembl ENSG00000132170 ENSMUSG00000000440 UniProt P37231 P37238 RefSeq (мРНК) NM_005037 NM_015869 NM_138711 NM_138712 NM_001330615 NM_001354666 NM_001354667 NM_001354668 NM_001354669 NM_001354670 NM_001374261 NM_001374262 NM_001374263 NM_001374264 NM_001374265 NM_001374266 NM_001127330 NM_011146 NM_001308352 NM_001308354 RefSeq (белок) NP_001317544 NP_005028 NP_056953 NP_619725 NP_619726 NP_001341595 NP_001341596 NP_001341597 NP_001341598 NP_001341599 NP_001361190 NP_001361191 NP_001361192 NP_001361193 NP_001361194 NP_001361195 NP_001120802 NP_001295281 NP_001295283 NP_035276 Локус (UCSC) Chr 3: 12.29 – 12.43 Mb Chr 6: 115.34 – 115.47 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Полипептидная цепь белка включает в себя 505 аминокислот, а молекулярная масса составляет — 57620 Да^[8].

Распределение в тканях

PPARG в основном присутствует в жировой ткани, толстой кишке и макрофагах. У человека и мыши обнаружены две изоформы PPARG: PPAR-γ1 (обнаружен почти во всех тканях, кроме мышц) и PPAR-γ2 (в основном обнаружен в жировой ткани и кишечнике)^[9][10].

Генная экспрессия

Ген PPARG кодирует белок члена подсемейства ядерных рецепторов, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR). PPAR образуют гетеродимеры с ретиноидными X-рецепторами (RXR), и эти гетеродимеры регулируют транскрипцию различных генов. Известны три подтипа PPAR: PPAR-альфа, PPAR-дельта и PPAR-гамма. Белок, кодируемый данным геном — PPAR-гамма, является регулятором дифференцировки адипоцитов. Описаны альтернативно сплайсированные варианты транскрипта, кодирующие различные изоформы данного белка^[11].

Активность PPARG может регулироваться путём фосфорилирования через MEK/ERK-путь. Эта модификация снижает транскрипционную активность PPARG и приводит к модификации диабетических генов, а также к нечувствительности к инсулину. Например, фосфорилирование серина-112 ингибирует функцию PPARG и повышает адипогенный потенциал фибробластов^[12].

Выполняемые функции

PPARG регулирует запасы жирных кислот и метаболизм глюкозы. Гены, активируемые PPARG, стимулируют поглощение липидов и адипогенез в жировых клетках. Нокаутные мыши по PPARG, лишены жировой ткани, что позволяет считать PPARG главным регулятором дифференцировки адипоцитов^[13].

PPARG повышает чувствительность к инсулину, усиливая хранение жирных кислот в жировых клетках (снижая липотоксичность), усиливая высвобождение адипонектина из жировых клеток, индуцируя FGF21^[13], и усиливая выработку аденин-динуклеотидфосфата никотиновой кислоты (NAADP) через регуляцию фермента CD38^[14].

PPARG способствует противовоспалительной активации макрофагов M2 у мышей^[15].

Адипонектин индуцирует ABCA1-опосредованный обратный транспорт холестерина путём активации PPAR-γ и LXRα/β^[16].

Многие природные агенты напрямую связываются с PPAR-γ и активируют их. Эти агенты включают различные полиненасыщенные жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота (C₂₀) и метаболиты арахидоновой кислоты, такие как некоторые члены семейства 5-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты и 5-оксо-эйкозатетраеновой кислоты, например, 5-оксо-15(S)-ГЭТЕ и 5-оксо-ЭТЕ или семейство 15-гидроксикозатетраеновой кислоты, включая 15(S)-ГЭТЕ, 15(R)-ГЭТЕ и 15(S)-ГПЭТЕ^[17][18][19], фитоканнабиноид тетрагидроканнабинол (THC)^[20], его метаболит ТГК-СООН и его синтетический аналог ажулемовая кислота (AJA)^[21]. Активация PPAR-гамма этими и другими лигандами может быть ответственна за ингибирование роста культивируемых линий раковых клеток молочной железы, желудка, лёгких, предстательной железы и других раковых клеток человека^[22][23].

Во время эмбриогенеза PPARG сначала в значительной степени экспрессируется в межлопаточной бурой жировой подушке^[24]. Истощение PPARG приведёт к эмбриональной смертности на этапе E10.5 из-за сосудистых аномалий в плаценте без проникновения в кровеносные сосуды плода, а также расширения и разрыва материнских кровеносных синусов^[25]. Экспрессия PPARG может быть обнаружена в плаценте уже на E8.5 и в течение оставшейся части беременности, в основном локализована в первичных клетках трофобласта плаценты человека^[24]. PPARG необходим для эпителиальной дифференцировки ткани трофобласта, что имеет решающее значение для правильной васкуляризации плаценты. Агонисты PPARG ингибируют инвазию экстраворсинчатых цитотрофобластов. PPARG также необходим для накопления липидных капель плацентой^[12].

Взаимодействия с белками

Было показано, что рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма взаимодействует с:

• Тетрагидроканнабиварином
• Каннабидиолом
• Анандамидом
• CD36^[15]
• EDF1^[26][27][28]
• EP300^[29][30]
• HDAC3^[29][31]
• MED1^[30]
• NCOA3^[30]
• NCOA4^[32]
• NCOA2^[30]
• NR0B2^[33]
• PPARGC1A^[34][35]
• RB1^[29]
• miR3666^[36].

Исследования

Агонисты PPAR-гамма используются для лечения гиперлипидемии и гипергликемии^[37][38].

Многие инсулиносенсибилизирующие препараты (в частности, тиазолидиндионы), используемые в лечении сахарного диабета, активируют PPARG как средство снижения уровня глюкозы в сыворотке крови без увеличения секреции инсулина поджелудочной железой. Активация PPARG более эффективна при инсулинорезистентности скелетных мышц, чем при инсулинорезистентности печени^[39].

См. также

• Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором