Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором альфа

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором альфа (англ. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha, сокр. PPAR-α), также известный как NR1C1 (подсемейство ядерных рецепторов 1, группа C, тип 1) представляет собой белок — ядерный рецептор, функционирующий как транскрипционный фактор, который у человека кодируется геном PPARA, локализованный на длинном плече (q-плече) 22-й хромосомы^[5]. Вместе с дельта-рецептором, и гамма-рецептором, активируемые пероксисомным пролифератором, PPAR-альфа является частью подсемейства рецепторов, активируемых пероксисомным пролифератором. Это был первый член семейства PPAR, клонированный в 1990 году Стивеном Грином, и он был идентифицирован как ядерный рецептор разнообразного класса гепатоканцерогенов грызунов, вызывающих пролиферацию пероксисом^[6].

Рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором альфа
Доступные структуры PDB Поиск ортологов: PDBe RCSB Список идентификаторов PDB 1I7G, 1K7L, 1KKQ, 2NPA, 2P54, 2REW, 2ZNN, 3ET1, 3FEI, 3G8I, 3KDT, 3KDU, 3SP6, 3VI8, 4BCR, 4CI4, 5AZT
Идентификаторы
Псевдонимы	PPARA, NR1C1, PPAR, PPARalpha, hPPAR, peroxisome proliferator activated receptor alpha, PPAR-alpha
Внешние ID	MGI: 104740 HomoloGene: 21047 GeneCards: PPARA
Расположение гена (человек) Хр. 22-я хромосома человека[1] Локус 22q13.31 Начало 46,150,521 bp[1] Конец 46,243,755 bp[1]
Расположение гена (Мышь) Хр. 15-я хромосома мыши[2] Локус 15 E2|15 40.42 cM Начало 85,619,184 bp[2] Конец 85,687,020 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК Bgee Человек Мышь (ортолог) Наибольшая экспрессия в Skeletal muscle tissue of biceps brachii right lobe of liver muscle of thigh body of tongue mucosa of sigmoid colon Наибольшая экспрессия в left lobe of liver transitional epithelium of urinary bladder Дополнительные справочные данные BioGPS Дополнительные справочные данные
Генная онтология Молекулярная функция ДНК-связывающий sequence-specific DNA binding protein domain specific binding DNA-binding transcription factor activity zinc ion binding DNA-binding transcription activator activity, RNA polymerase II-specific связывание с ионом металла RNA polymerase II cis-regulatory region sequence-specific DNA binding steroid hormone receptor activity DNA-binding transcription repressor activity, RNA polymerase II-specific nuclear receptor activity связывание с белками плазмы ubiquitin conjugating enzyme binding lipid binding transcription factor binding DNA-binding transcription factor activity, RNA polymerase II-specific signaling receptor activity protein-containing complex binding transcription coactivator binding phosphatase binding NFAT protein binding MDM2/MDM4 family protein binding transcription cis-regulatory region binding RNA polymerase II transcription regulatory region sequence-specific DNA binding fatty acid binding nuclear receptor coactivator activity Компонент клетки клеточное ядро нуклеоплазма RNA polymerase II transcription regulator complex Биологический процесс lipoprotein metabolic process negative regulation of pri-miRNA transcription by RNA polymerase II positive regulation of fatty acid beta-oxidation negative regulation of glycolytic process response to hypoxia ДНК-зависимая регуляция транскрипции negative regulation of blood pressure липидный обмен ритмический процесс Заживление ран negative regulation of leukocyte cell-cell adhesion negative regulation of transcription by RNA polymerase II fatty acid transport negative regulation of protein binding negative regulation of appetite circadian regulation of gene expression транскрипция, ДНК-зависимая fatty acid metabolic process behavioral response to nicotine ДНК-зависимая позитивная регуляция транскрипции negative regulation of cholesterol storage response to insulin развитие сердца intracellular receptor signaling pathway negative regulation of transcription regulatory region DNA binding negative regulation of sequestering of triglyceride regulation of circadian rhythm regulation of fatty acid metabolic process epidermis development Регуляция экспрессии генов enamel mineralization positive regulation of gluconeogenesis transcription initiation from RNA polymerase II promoter negative regulation of inflammatory response negative regulation of macrophage derived foam cell differentiation положительная регуляция транскрипции РНК полимеразой II промотор steroid hormone mediated signaling pathway negative regulation of neuron death positive regulation of fatty acid oxidation regulation of lipid metabolic process передача сигнала развитие многоклеточного организма hormone-mediated signaling pathway дифференцировка клеток response to lipid negative regulation of transcription, DNA-templated negative regulation of cell growth involved in cardiac muscle cell development Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи Вид Человек Мышь Entrez 5465 19013 Ensembl ENSG00000186951 ENSMUSG00000022383 UniProt Q07869 Q86SF0 P23204 RefSeq (мРНК) NM_001001928 NM_001001929 NM_001001930 NM_005036 NM_032644 NM_001362872 NM_001362873 NM_001393941 NM_001393942 NM_001393943 NM_001393944 NM_001393945 NM_001393946 NM_001393947 NM_001113418 NM_011144 RefSeq (белок) NP_001001928 NP_005027 NP_001349801 NP_001349802 NP_001106889 NP_035274 Локус (UCSC) Chr 22: 46.15 – 46.24 Mb Chr 15: 85.62 – 85.69 Mb Поиск по PubMed Искать[3] Искать[4]
Информация в Викиданных
Смотреть (человек) Смотреть (мышь)

Полипептидная цепь белка включает в себя 468 аминокислот, а молекулярная масса составляет — 52225 Да^[7].

Экспрессия

PPAR-α в первую очередь активируется посредством связывания лиганда. Эндогенные лиганды включают жирные кислоты, такие как арахидоновая кислота (С₂₀), а также другие полиненасыщенные жирные кислоты и различные соединения, производные жирных кислот, такие как некоторые члены семейства 15-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты (15-ГЭТЕ) метаболитов арахидоновой кислоты, например, 15(S)-ГЭТЕ, 15(R)-ГЭТЕ и 15(S)-ГПЭТЕ и 13-гидроксиоктадекадиеновая кислота, метаболит линолевой кислоты. Синтетические лиганды включают фибраты, которые используются для лечения гиперлипидемии, а также разнообразный набор инсектицидов, гербицидов, пластификаторов и органических растворителей, которые вместе называются пролифераторами пероксисом.

Выполняемые функции

PPAR-α — транскрипционный фактор, регулируемый свободными жирными кислотами, и является одним из основных регуляторов липидного обмена в печени^[8]. PPAR-альфа активируется в условиях энергетического голодания и необходим для процесса кетогенеза, ключевого адаптивного ответа на длительное голодание^[9][10]. Активация PPAR-альфа способствует поглощению, утилизации и катаболизму жирных кислот путём регуляции генов, участвующих в транспорте жирных кислот, связывании и активации жирных кислот, а также в пероксисомальном и митохондриальном β-окислении жирных кислот^[11]. Активации окисления жирных кислот способствует повышенная экспрессия CPT1 (который доставляет длинноцепочечные липиды в митохондрии) под действием PPAR-α^[12]. PPAR-α также подавляет гликолиз, одновременно способствуя глюконеогенезу и синтезу гликогена в печени^[8].

В макрофагах PPAR-α подавляет поглощение гликированного липопротеина низкой плотности (холестерина ЛПНП), препятствует образованию пенистых клеток (атеросклероз) и ингибирует провоспалительные цитокины^[12].

Транскриптом PPAR-α гепатоцитов человека.

Распределение по тканям

Экспрессия PPAR-α наиболее высока в тканях, которые быстро окисляют жирные кислоты. У грызунов самые высокие уровни экспрессии мРНК PPAR-альфа обнаружены в печени и бурой жировой ткани, затем в сердце и почках^[13]. Более низкие уровни экспрессии PPAR-альфа обнаружены в тонком и толстом кишечнике, скелетных мышцах и надпочечниках. У человека PPAR-альфа экспрессируется более равномерно в различных тканях, с высокой экспрессией в печени, кишечнике, сердце и почках.

Нокаутные исследования

Исследования, проведенные на мышах, лишённых функциональных PPAR-альфа, показывают, что PPAR-α необходимы для индукции пролиферации пероксисом под действием различных синтетических соединений, называемых пероксисомными пролифераторами^[14]. У мышей, лишённых PPAR-альфа, также нарушается реакция на голодание, характеризующаяся серьёзными метаболическими нарушениями, включая низкий уровень кетоновых тел в плазме, гипогликемию и жировую дистрофию печени^[9].

Фармакология

PPAR-α является фармацевтической мишенью фибратов, класса препаратов, используемых для лечения дислипидемии. Фибраты эффективно снижают уровень триацилглицеридов в сыворотке крови и повышают уровень холестерина ЛПВП («хорошего холестерина»)^[15]. Хотя клиническая польза от лечения фибратами была отмечена, общие результаты неоднозначны и заставляют сомневаться в широком применении фибратов для лечения ишемической болезни сердца, в отличие от статинов. Агонисты PPAR-α могут иметь терапевтическое значение для лечения неалкогольной жировой болезни печени. PPAR-альфа также может быть местом действия некоторых противосудорожных препаратов^[16][17].

Эндогенное соединение, 7(S)-гидроксидокозагексаеновая кислота (7(S)-HDHA, которая является докозаноидным производным омега-3 жирной кислоты DHA, была выделена в качестве эндогенного высокоаффинного лиганда для PPAR-альфа в мозге крыс и мышей. Энантиомер 7(S) связывался с PPAR-альфа с микромолярной аффинностью, в 10 раз более высокой по сравнению с энантиомером (R), и мог вызывать дендритную активацию^[18]. Предыдущие доказательства функции этого соединения были умозрительными, основанными на структуре и изучении химического синтеза^[19].

Как диеты с высоким содержанием сахара, так и диеты с низким содержанием белка повышают уровень циркулирующего в печени эндокринного FGF21 у людей посредством PPAR-α, хотя этот эффект может сопровождаться FGF21-резистентностью^[20].

Гены-мишени

PPAR-α регулирует биологические процессы, изменяя экспрессию большого количества генов-мишеней. Соответственно, функциональная роль PPAR-альфа напрямую связана с биологической функцией его генов-мишеней. Исследования по профилю экспрессии генов показали, что число генов-мишеней PPAR-альфа исчисляется сотнями^[11]. Классические гены-мишени PPAR-альфа включают PDK4, ACOX1 и CPT1. Анализ экспрессии генов с низкой и высокой пропускной способностью позволил создать всеобъемлющие карты, иллюстрирующие роль PPAR-альфа как главного регулятора липидного обмена через регуляцию множества генов, вовлечённых в различные аспекты липидного обмена. Эти карты, построенные для печени мыши и человека, ставят PPAR-альфа в центр регуляторного узла, влияющего на поглощение и внутриклеточное связывание жирных кислот, митохондриальное β-окисление и пероксисомальное окисление жирных кислот, кетогенез, обмен триацилглицеридов, глюконеогенез и синтез/секрецию желчи.

Взаимодействия

Было показано, что PPAR-α взаимодействует с:

• AIP^[21],
• EP300^[22][23]
• HSP90AA1^[21],
• NCOA1^[22][24], и
• NCOR1^[23]
• Пальмитоилэтаноламид (ПЭА)
• Олеоилэтаноламид (ОЭА)
• Анандамид (AEA)
• 7( S)-гидроксидокозагексаеновая кислота (7-HDoHE)^[18]
• PFAS^[25]
• CYP2C8^[26]

См. также

• Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором