Фолликулярная лимфома

Фолликулярная лимфома — тип рака крови. Это наиболее распространённая из индолентных (медленно растущих) неходжкинских лимфом и вторая наиболее распространённая форма неходжкинских лимфом в целом. Она определяется как лимфома В-клеток фолликулярного центра (центроциты^[англ.] и центробласты^[англ.]), которые имеют часть признаков фолликулярных клеток. Он положителен для В-клеточных маркеров CD10, CD19, CD22 и обычно CD20^[1], однако почти всегда отрицателен для маркеров CD5^[2].

Фолликулярная лимфома
Микрофотография фолликулярной лимфомы, показывающая характерно аномальные лимфоидные фолликулы, которые дали заболеванию название. Пятно H&E.
МКБ-11	2A80
МКБ-10	C82
МКБ-О	9690/3
OMIM	151430
MeSH	D008224
Медиафайлы на Викискладе

Есть несколько синонимов и устаревших терминов для обозначения этого заболевания, такие как лимфома CB/CC (центробластная и центроцитарная лимфома), узловая лимфома^[3], а также заболевание Брилл-Симмерса (англ. Brill-Symmers Disease)^[4]. Существует также подтип: крупноклеточная фолликулярная лимфома^[5].

Причины возникновения

Транслокация между хромосомой 14 и 18 приводит к избыточной экспрессии гена bcl-2^[6]. Поскольку белок bcl-2 обычно участвует в предотвращении апоптоза, клетки со сверхэкспрессией этого белка в основном бессмертны. Ген bcl-2 обычно находится в хромосоме 18, а транслокация перемещает ген близко в сторону энхансерного элемента тяжелой цепи иммуноглобулина в хромосоме 14.

Кроме того, это может произойти из-за транслокации BCL6 в 3q27^[7].

Экспрессия микроРНК

В 2014 году было описано, что короткие некодирующие РНК, называемые микроРНК, выполняют важные функции в биологии лимфомы, включая фолликулярную лимфому. В злокачественных В-клетках микроРНК участвуют в связях, фундаментальных для развития клеток, таких как передача сигналов рецептора, реакция перегруппировки, адгезия, межклеточные взаимодействия в иммунных нишах, а также продукция и изменение классов иммуноглобина^[англ.].

Морфология

Фолликулярная лимфома

Опухоль состоит из фолликул, состоящих из смеси центроцитов (Кильская терминология, принятая экспертами ВОЗ) или расщеплённых клеток фолликулярного центра (старая американская терминология), «маленьких клеток», а также центробластов (Кильская терминология) или большие нерасщеплённые клетки фолликулярного центра и «больших клеток^[англ.]». Эти фолликулы окружены незлокачественными клетками, в основном T-клетками. В фолликулах, обычно преобладают центроциты. Центробласты, как правило, в меньшинстве.

Диагностика

Классификация

Согласно критериям ВОЗ, болезнь морфологически делится на^[1]:

• уровень 1 (<5 центробластов на поле зрения под большим увеличением^[англ.], high-power field (hpf))
• уровень 2 (6–15 центробластов/hpf)
• уровень 3 (>15 центробластов/hpf)
  • уровень 3A (центроциты всё ещё присутствуют)
  • уровень 3B (фолликулы почти полностью состоят из центробластов)

Обновление ВОЗ 2008 года классифицирует 1 и 2 уровни как фолликулярную лимфому низкой степени тяжести, при этом уровень 3А классифицируется как фолликулярная лимфома высокой степени тяжести и уровень 3В как крупноразмерная крупноклеточная лимфома В.

Лечение

Нет единого мнения относительно лучшего протокола лечения. Нужно обращать внимание на такие факторы, как возраст, этап, а также прогностические показатели (по Международному прогностическему индексу^[англ.]). Пациенты с запущенным заболеванием, которые не имеют симптомов, могут извлечь выгоду из подхода «смотреть и ждать^[англ.]», так как раннее лечение не обеспечивает выживаемости^[8][9]. Пациенты с симптомами нуждаются в специальном лечении, которое может включать различные комбинации из алкилирования, нуклеозидного аналога, режимы химиотерапии, содержащие антрациклин (например, CHOP), моноклональные антитела (ритуксимаб, обинутузумаб, мосунетузумаб^[англ.], эпкоритамаб^[англ.]), радиоиммунотерапию^[англ.], аутотрансплантационная и аллотрансплантационная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Фолликулярная лимфома считается неизлечимой, пока не обнаружено место расположения лимфомы. В этом случае его можно вылечить облучением. Хотя аллогенная трансплантация стволовых клеток может быть излечивающей, смертность от этой процедуры слишком высока, чтобы быть вариантом первичной меры.

В 2010 году ритуксимаб был одобрен Европейской комиссией для поддерживающего лечения^[англ.] фолликулярной лимфомы как первостепенный продукт^[10]. Доклинические данные свидетельствуют о том, что ритуксимаб также можно использовать в комбинации с ингибиторами интегрина для преодоления устойчивости к ритуксимабу, опосредованной стромальными клетками^[англ.]. Тем не менее, ритуксимаб не достигнет цели при CD20, который для фолликулярной лимфомы является отрицательным.

Результаты испытаний, опубликованные в июне 2012 года, показывают, что бендамустин, препарат, впервые разработанный в Восточной Германии в 1960-х годах, обеспечивает выживаемость без прогрессирования заболевания более чем в два раза чаще, чем при применении ритуксимаба. Эта политерапия^[англ.] оставляет пациентов с меньшими побочными эффектами, чем устаревший аналог (комбинация пяти препаратов — ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон^[англ.], в совокупности называемым R-CHOP)^[11].

Существуют много недавних и текущих клинических испытаний фолликулярной лимфомы^[12]. Например, персонализированные идиотипные вакцины^[англ.] показали многообещающие надежды, особенно предварительная терапия^[13], но ещё предстоит доказать свою эффективность в рандомизированных контролируемых испытаниях^[14].

• Генная терапия: axicabtagene ciloleucel, lisocabtagene maraleucel.

Прогноз

Средняя выживаемость составляет около 10 лет, но диапазон широкий, может составлять от 1 года до 20 лет. Некоторые пациенты могут никогда не нуждаться в лечении. Общая выживаемость за пять лет составляет 72—77 %^[15]. Последние достижения и добавление ритуксимаба улучшили среднюю выживаемость. В последних отчетах за период с 1986 по 2012 год, средняя выживаемость превышает 20 лет^[16].

Эпидемиология

Из всех видов рака, в которых участвует один и тот же класс клеток крови (Лимфопролиферативные заболевания^[англ.]), 22 % причин возникновения — это фолликулярные лимфомы^[17].