Цисплатин

Цисплати́н — цитотоксический препарат, неорганическое вещество, комплексный хлорид-аммиакат двухвалентной платины, цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] (цис-диамминдихлороплатина (II), соль Пейроне). В медицине применяется как противоопухолевое средство при лечении рака яичка.

Цисплатин
Химическое соединение
ИЮПАК	(SP-4-2)-диамминдихлороплатина
Брутто-формула	Cl2H6N2Pt
Молярная масса	300,04 г/моль
CAS	15663-27-1
PubChem	84691
DrugBank	DB00515
Состав
Классификация
АТХ	L01XA01
Фармакокинетика
Биодоступн.	100%
Связывание с белками плазмы	> 95 %
Метаболизм	не метаболизируется
Период полувывед.	30-100 часов
Экскреция	почечная
Способы введения
внутривенно
Другие названия
Диамминодихлорид платины, Платины диамминодихлорид
Медиафайлы на Викискладе

Цисплатин (красный цвет) сшивает ДНК (жёлтый цвет), связывая соседние гуаниновые основания на цепи. Эти поперечные связи изгибают ДНК. Белки c HMG-доменом (синий цвет) имеют сродство с изогнутой ДНК и, таким образом, связываются с ДНК, изогнутой в результате действия цисплатина. При этом остаток фенилаланина интеркалирует в двойную спираль ДНК в районе изгиба^[1].

Цисплатин близок по строению к платину — цис-дигидроксидиаминдихлороплатине (II).

Это вещество обладает выраженными цитотоксическими, бактерицидными и мутагенными свойствами. В основе его биологического действия, по общепризнанному мнению, лежит способность соединения образовывать прочные специфические связи с ДНК^[2].

Противораковая активность цисплатина была обнаружена Барнеттом Розенбергом (англ. Barnett Rosenberg) в 1965 году^[3].

В России цисплатин включен в Перечень ЖНВЛС.

Другие названия этого вещества, используемые в научной и медицинской литературе: хлорид Пейроне, хлорид Пейрона, цис-диамминдихлорплатина(II), цис-диамминдихлорплатина, цис-ДДП, цис-платина(II), CDDP, CPDD, CACP, CPDC, DDP, DDPt, cispt(II), неоплатин, платинол, dCDP, цисплатил, платибластил, PT01, NSC-119875.

История

Цисплатин впервые получен итальянским химиком Микеле Пейроне (1813–1883) в 1845 году^[4]. Структура определена Альфредом Вернером в 1893.^{[источник не указан 735 дней]}

Цитотоксическое действие соединений платины открыто Б. Розенбергом в начале 1960-х годов при наблюдении влияния электрического тока на рост бактерий. В опытах Розенберга образующиеся при электрохимической коррозии платиновых электродов комплексные соединения платины вызывали нарушение деления и гибель клеток кишечной палочки^[3].

В экспериментах с попытками лечения рака электрическим током учёные обнаружили, что наиболее выраженным биологическим действием обладает образующееся в месте контакта электрода с живой тканью вещество цис-дихлородиамминплатина, позже получившее название «цисплатин». Последующие испытания на мышах выявили противоопухолевую активность этого соединения. Однако в первых экспериментах на людях этот эффект не подтвердился, кроме того были выявлены серьёзные побочные эффекты этого препарата^[5].

Норвежская врач—онколог С. Фоссо в конце 1960-х принимала участие в исследовании цисплатина как потенциального препарата для лечения рака яичка, и для этого вида опухоли препарат показал эффективность. В небольшой группе — 11 испытуемых пациентов с раком яичка — у девяти из них опухоль перестала расти, общее состояние улучшилось и в итоге болезнь отступила. В дальнейшем терапия цисплатином стала широко использоваться при раке яичка, в том числе метастатирующем^[5].

Фармакологическое действие

Механизм действия подобен действию других алкилирующих препаратов и заключается в нарушении функций ДНК, вызванном химическим повреждением оснований ДНК. Химическое повреждение ДНК («платиновый аддукт») образуется путём образования координационных связей между атомом платины и двумя основаниями ДНК (преимущественно гуаниновыми), в результате чего в ДНК образуются внутри- и межнитевые сшивки. На клеточном уровне цисплатин вызывает нарушение репликации ДНК и транскрипции, что ведёт к задержке клеточного цикла и апоптозу.

Фармакокинетика

Цисплатин плохо проникает через ГЭБ. Быстро метаболизируется путём неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Связывание с белками (в виде метаболитов) составляет 90 %. Период полувыведения T_1/2 в начальной фазе составляет 25—49 мин; в конечной фазе при нормальной выделительной функции почек — 58—73 ч, при анурии — до 240 ч. Выводится почками, 27—43 % через 5 дней; платину можно обнаружить в тканях в течение 4 мес после введения.

Показания

Герминогенная опухоль яичка или яичников, рак яичников, рак тела матки, саркома матки, рак шейки матки и фаллопиевых труб, рак почечной лоханки и мочеточников, рак мочевого пузыря и уретры, рак простаты и полового члена, остеогенная саркома, саркома Юинга, нейробластома, ретинобластома, саркома мягких тканей, лимфома, хорионкарцинома матки, медуллобластома, рак кожи, меланома, опухоль головы и шеи, рак пищевода, рак легкого, рак желудка, рак толстой кишки, злокачественная тимома, мезотелиома.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, стоматит, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны ЦНС: судороги, периферическая невропатия, неврит зрительного нерва, нарушения цветовосприятия, ототоксичность.

Со стороны обмена веществ: гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны репродуктивной системы: аменорея, азооспермия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, артериальная гипотензия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, ангионевротический отек, осиплость голоса.

Прочие: нефротоксическое действие. Ототоксичен (может ухудшать слух)^[6][7].

Противопоказания

Выраженные нарушения функции почек, нарушение слуха, полиневрит, угнетение гемопоэза, беременность, повышенная чувствительность к цисплатину.

Беременность и лактация

Цисплатин противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста во время терапии цисплатином должны применять надёжные методы контрацепции. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное и эмбриотоксическое действие цисплатина.

При необходимости применения в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Безопасность

Смертельно опасен. Цисплатин нефротоксичен, первые проявления нефротоксического действия цисплатина возникают на 2-й неделе после введения и проявляются повышением уровней креатинина, мочевой кислоты, остаточного азота и/или снижением КК. Для уменьшения нефротоксичности перед началом лечения рекомендуют провести в/в инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы и дополнительно назначить маннитол.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие цисплатина.

Качественная реакция

Тест Курнакова используется для качественного определения цисплатина.