Первичная профилактика врождённых пороков развития

Первичная профилактика врождённых пороков развития (ВПР) — комплекс мер в преконцепцию и во время беременности, направленный на устранение или, по крайней мере, существенное снижение риска формирования ВПР у плода. По данным ВОЗ, во многих странах врождённые пороки развития — одна из важнейших причин смертности в детском возрасте, хронических заболеваний и инвалидности. По данным на октябрь 2012 года, у 1 из 33 новорождённых детей (ежегодно примерно 3.2 миллиона) наблюдаются пороки развития. В течение первых 28 дней жизни от пороков развития ежегодно умирают 270 000 детей. Тем не менее, первичная профилактика возможна. К числу основных методов относятся нутрицевтические (приём физиологических доз фолатов, йода, других микронутриентов), вакцинация и соответствующая дородовая помощь.^[1]

В соответствии с рекомендациями в информационном письме ВОЗ, первичная профилактика врождённых пороков развития должна включать следующие меры^[1]:

• Улучшение питания женщин на протяжении всего репродуктивного периода путём обеспечения надлежащего потребления витаминов и минералов (среди которых наиболее известны фолаты и йод).
• Ограничение воздействия алкоголя и продуктов термического разложения табака.
• Устранение воздействия веществ-тератогенов (тяжёлых металлов, пестицидов, некоторых лекарственных препаратов).
• Улучшение соматического здоровья женщины (борьба с инсулинорезистентностью, профилактика гестационного диабета, снижение избыточной массы тела и др.).
• Устранение внутриутробных инфекций (в том числе вакцинация против вируса краснухи).
• Совершенствование учебной работы с медработниками и другими сотрудниками, причастными к укреплению профилактических мер в отношении пороков развития.

Основой профилактики первичной профилактики ВПР у большинства женщин (более 60 %) является обеспечение питания женщины во время беременности в соответствии с рекомендуемыми нормами потребления макро- и микронутриентов^[2]. В работе^[3] проведена систематизация имеющейся научной информации по взаимосвязи витаминов с пороками развития (анализ более 1000 статей в PUBMED, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed). На основании совместного анализа клинических и экспериментальных данных показано, что дефициты витаминов А, Е, D, С и витаминов группы В (включая фолаты, пиридоксин и цианокобаламин) во время беременности существенно увеличивают риск патологий беременности и пороков развития плода.

Опыт разных стран по профилактике ВПР

Министерство здравоохранения США организовало центральный интернет-сайт по эгидой этого ведомства — National Guideline Clearinghouse (можно перевести как «Национальный центр рекомендаций»)^[4]. Данный сайт суммирует информацию о тысячах рекомендаций, которые были сформулированы медицинскими общественными организациями. Пакет № 13400 «Prediction, prevention, and prognosis of preeclampsia» настоятельно рекомендует использование мультивитаминных добавок с фолатами для профилактики гестозов^[5], наряду с препаратами кальция, воздержанием от приёма алкоголя и курения, физическими упражнениями. Пероральный приём витаминов и микроэлементов рекомендуется для профилактики анемии^[6], послеродового кровотечения (приём начиная с пренатального периода)^[7] и, в целом, является стандартным, общепризнанным и неоспоримым компонентом дородовой помощи для здоровых беременных женщин^[8].

По рекомендациям министерства обороны США, женщины-военнослужащие должны принимать мультивитаминные добавки по крайней мере за один месяц до начала беременности и обязательно в первом триместре. Беременные, принимающие витаминно-минеральные комплексы (ВМК) вследствие определённых состояний здоровья (пернициозная анемия — В12, судорожные расстройства — фолиевая кислота и др.) должны продолжить приём этих препаратов и во время беременности. Беременные, находящиеся на ограничительной диете (вегетарианцы, диеты для похудения и т. д.) должны консультироваться со врачом-диетологом и принимать ВМК по персонализированному назначению^[9].

В соответствии с данными Общества Акушеров и гинекологов Канады (2007), установлен весьма парадоксальный факт: наиболее высокой комплаентностью приёма витаминно-минеральных комплексов с фолатами (36 % обследованных) характеризовались беременные без истории ДНТ в анамнезе. В то же время беременные, имевшие в анамнезе ребёнка с ДНТ, характеризовались более низкой комплаентностью (26 %). Более того, пациентки в группах риска (женщины с факторами риска ДНТ, а также те, кто курили и принимали алкоголь во время беременности) характеризовались самой низкой комплаентностью (4 %). Такого рода наблюдения делают необходимым проведение дополнительных разъяснений пациентам о важной роли мультивитаминных препаратов в профилактике пороков развития.^[10]

Роли отдельных витаминов в первичной профилактике ВПР

Витамин А (ретинол)

Витамин А — жирорастворимый фактор роста, который оказывает значительное влияние на транскрипцию сотен генов. Участвует в формировании скелета, обеспечивает нормальное существование клеток эпителия кожи и слизистых оболочек глаз, дыхательных, мочевыводящих путей, пищеварительного тракта и, конечно же, функции зрения. Эмбрион не может синтезировать ретинол и зависит от доставки ретинола через материнский организм^[11]. Ретиноиды важны для развития сердца на ранних стадиях эмбрионального развития^[12]. Этанол вызывает пороки развития различных эмбриональных структур блокируя ретинальдегид дегидрогеназу во время гаструляции^[13].

Как избыток, так и дефицит витамина А ведёт к тяжёлым последствиям для плода^[14]. Нарастающий дефицит витамина А приводит к дозо-зависимому сокращению заднего мозга эмбриона^[15], нарушениям развития гортани^[16], к высокой перинатальной смертности, тяжёлой атаксии и слепоте^[17]; пограничная недостаточность витамина А приводит к врождённой патологии почек^[18].

Достаточные уровни витаминов А и Е у новорождённых положительно влияют на формирование поведения и когнитивное развитие детей^[19], профилактируют развитие гиалиновых мембран и нарушений формирования сурфактанта лёгких у новорождённых^[20]. Более высокие уровни витамина А, потребляемые с пищей и поливитаминами соответствовали снижению риска «заячьей губы»^[21].

Витамин В1 (тиамин)

Витамин В1, являясь коферментом декарбоксилаз, участвует в окислительном декарбоксилировании кетокислот (пировиноградной, α-кетоглютаровой) в цикле Кребса. При дефиците витамина В1 замедляется превращение углеводов в липиды, снижается синтез стероидов и ацетилхолина, страдает энергетический обмен. Дефицит тиамина во время беременности приводит к усилению гибели нейронов ЦНС у плода^[22]. Дефицит витамина В1 у беременных встречается довольно часто^[23] и ассоциирован с повышенным риском ВПР, приводит к преждевременным родам^[24], повышает риск гестозов^[25], дефектов нервной трубки плода и других ВПР^[26]. В ходе исследования 377 случаев диафрагмальной грыжи и 5008 контролей, матери новорождённых заполняли опросник по питанию, посредством которого оценивалось потребление нутриентов в течение года до наступления беременности. Среди женщин, принимавших поливитамины, более высокое потребление фолиевой кислоты, витаминов B1, B2, B6, B12 и минералов кальция, железа, магния и цинка соответствовало пониженному риску развития диафрагмальной грыжи^[27].

Витамин В2 (рибофлавин)

Рибофлавин — является кофактором ферментов энергетического метаболизма. Низкий уровень рибофлавина в рационе питания приводило к задержке развития эмбрионов; развитие пороков сердца (дефекты межжелудочковой перегородки, снижение толщины стенок левого желудочка)^[28]. Клинические исследования нутрициального дефицита рибофлавина показали 3-кратное возрастание риск развития дефектов конечностей. Изучение 324 случаев детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что самое низкое диетарное потребление рибофлавина соответствовало 3-кратному риску дефектов (О. Ш. 2,9, 95 % ДИ: 1.04-8.32)^[29]. Диетарный дефицит рибофлавина и никотинамида, отражаемый в уровнях этих витаминов в крови, был выше у матерей, родивших детей со врождённым пороками сердца^[30]. При дефиците рибофлавина увеличивается риск образования гестозов у беременной^[31] и расщелин нёба у плода^[32], краниостеноза^[33], дефектов мочевыделительной системы^[30].

Витамин РР (ниацин, никотиновая кислота, никотинамид)

Витамин РР принимает участие в регуляции процессов клеточного дыхания, выделения энергии из углеводов и жиров и в метаболизме белков, образуя повсеместно используемых коферменты никотинамидадениндинуклеотид (НАД) и никотинамидадениндинуклеотидфосфат (НАДФ). При дефиците ниацина во время беременности формируются многочисленные аномалии развития^[34]. Низкие диетарные уровни рибофлавина (менее 1.2 мг/сут) и ниацина (менее 13.5 мг/сут) в 2 раза увеличивают риск рождения ребёнка со врождёнными пороками сердца. Увеличение дотации никотинамида уменьшало риск развития пороков независимо от диетарного потребления фолатов. В исследовании 190 матерей новорождённых с пороками развития желудочков сердца, диетарное потребление никотинамида было ниже у матерей, родивших ребёнка с данным ВПР (14,6 и 15,1 мг/сут; P <0.05, Нидерланды,^[30]). Уровни потребления тиамина (В1), пиридоксина (В6) и ниацина (В3) в периконцепции был гораздо ниже у матерей, родивших детей с расщелиной верхнего нёба, чем у родивших детей без этого дефекта развития^[35]. Никотинамид предотвращает возникновение и развитие асфиксии плода^[36].

Витамин В6

Витамин В6 участвует в следующих процессах азотистого обмена: трансаминирование, дезаминирование и декарбоксилирование аминокислот; превращения триптофана; превращения серосодержащих и окси-аминокислот. Дефицит пиридоксина сопряжён с повышенной частотой судорог, парестезий, с тревожным состоянием психики, рвотой, кариесом зубов (категория доказательности «А»)^[37]. Мета-анализ 5 исследований, включивший более 1600 женщин, показал, что регулярное употребление витамина В6 уменьшает риск рассасывания эмали зубов у беременных и риск низкого веса плода при рождении^[38]. Дефицит В6 во время беременности способствует развитию дефектов нервной трубки плода^[39] и может способствовать развитию гестозов^[29]. Изучение 324 случаев детей с дефектами конечностей и 4982 здоровых младенцев показало, что самое низкое диетарное потребление витамина B6 соответствовало 4-кратному увеличению риска дефектов конечностей (О. Ш. 3,9, 95 % ДИ 1.08-13.78)^[40].

Фолаты (фолиевая кислота, витамин В9)

Витамин В9 необходим для предотвращения анемии у беременных и дефектов развития плода, в том числе развития дефектов нервной трубки (ДНТ) через своё влияние на рост и дифференциацию клеток. Влияя на метилирование ДНК, фолиевая кислота играет важное значение в процессах деления клеток, что особенно важно для тканей, клетки которых активно делятся и дифференцируются (кровь, эпителий) во время беременности и роста плода.^[41].

Роль препаратов фолиевой кислоты в понижении риска ДНТ (дефекты нервной трубки плода) была многократно доказана в многочисленных клиническими исследованиями^[42]. Приём фолиевой кислоты профилактирует синдром Дауна^[43] и врождённые пороки сердца^[44]. По данным Национального Итальянского института здоровья, приём фолиевой кислоты до и во время беременности в количестве 400 мкг/сут и более профилактирует не только ДНТ, но и аномалии эмбриогенеза мозга, сердечно-сосудистой системы, мочевыделяющей системы, образование расщелины верхнего нёба, дефектов конечностей, дефектов больших артерий, и омфалоцеле — пупочной грыжи^[45]. Наблюдения за норвежской когортой из 85176 беременных, впоследствии родивших ребёнка, показали, что приём препаратов фолиевой кислоты начиная с периода перикопцепции способствует снижению развития риска аутизма на 50 % (О. Ш. 0.61, 95 % ДИ 0.41-0.90)^[46].

Эпидемиологические данные показали, что существенное снижение риска развития дефектов нервной трубки (ДНТ) наблюдается при концентрации фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Для профилактики ДНТ женщинам рекомендуется принимать 400 мкг/день фолиевой кислоты в период до зачатия, и при приёме такой дозы фолиевой кислоты концентрация фолатов в эритроцитах >906 нмоль/л не достигается после 4 недель. Исследование 46 здоровых женщин, получавших 400 и 800 мкг/день фолиевой кислоты или плацебо, показало целесообразность повышения дозировки фолиевой кислоты до 800 мкг. После приёма 800 мкг/сут фолиевой на протяжении 16 недель среднее время достижения целевого уровня фолатов в эритроцитах (906 нмоль/л и более) составило 4,2 ± 3,5 недели, при 400 мкг/сут — 8,1 ± 4,5 нед.^[47]

Доза фолиевой кислоты не должна превышать 800…1000 мкг/сут^[48]. Во-первых, сравнительный анализ исследований по использованию фолатов для профилактики ДНТ показывает, что использование даже таких высоких доз фолиевой кислоты как 4000-5000 мкг/сут имеет практически такой же результат, как и использование 400 мкг/сут — то есть, 50 %-80 % снижение риска ДНТ плода^[49]. Во-вторых, фолиевая кислота не является естественной формой фолатов и избыток привнесённой с препаратами фолиевой кислоты будет ингибировать транспорт эндогенных фолатов^[50]. Последнее происходит за счёт ингибирования ферментов метаболизма фолатов дигидрофолатредуктаза (DHFR) и тимидилатсинтаза (TS) и белка-транспортера "носитель восстановленных фолатов (ген RFC)^[51]. Профилактика ДНТ и всех других ВПР более эффективна при использовании фолиевой кислоты в комплексе с другими витаминами, чем при использовании монопрепаратов фолиевой кислоты. По данным крупного исследования (исходы более 5000 беременностей), монопрепараты фолиевой кислоты способствовали снижению риска ВПР на 70 %, в то время как использование поливитаминных комплексов снижало риск ВПР на 90 %^[52].

Витамин В12

Метаболизм фолатов и процессы метилирования ДНК, столь важные для роста клеток, нарушаются при дефиците каждого из этих трёх витаминов В6, В9 или В12. Ведущими реакциями трансметилирования, происходящими с участием В12, является синтез тимидина (синтез ДНК) и метионина из гомоцистеина^[53]. В12-гиповитаминоз почти обязательно возникает у беременных на строгом вегетарианском питании и у беременных с дисбиозом кишечной флоры, и пониженной кислотностью желудка. Недостаток витамина В12 у беременных негативно сказывается на метаболизме фолатов и увеличивает риск развития врождённых дефектов плода, прежде всего дефектов нервной трубки^[54]. Исследование 203 матерей, родивших ребёнка с «заячьей губой» и/или «волчьей пастью» и 178 матерей новорождённых без дефектов показало, что «западная диета» (высокое содержание мяса, пицца, бобовые и картофель, низкое содержание фруктов) связана с повышенным риском этих ВПР (О. Ш. 1.9; 95 % Д. И. 1.2-3.1). В соответствии с результатами авторов, «западная» разновидность диеты была связана с пониженными уровнями фолатов (P = 0.02), витамина В6 (P = 0.001), витамина В12 (P = 0.02) и повышенными уровнями гомоцистеина в плазме крови (P = 0.05)^[55].

Распространённость дефицитов витаминов, влияющих на риск ВПР

По данным крупных исследований, включающих десятки тысяч человек, большинство взрослых людей потребляют меньше фолатов, чем это установлено нормами^[56]. В частности, изучение потребления фолатов населением Германии на протяжении 1997—2000 годов показало, что, в среднем, потребление фолатов взрослыми составило менее 80 % от рекомендуемой в Германии суточной нормы по фолатам. При этом, у 25 % женщин детородного возраста содержание фолата в эритроцитах и плазме крови снижено^[57]. Исследования Института питания РАМН свидетельствуют о широком распространении дефицита витаминов среди беременных женщин во всех регионах нашей страны. Дефицит витаминов группы В выявляется у 20-100 % обследованных, аскорбиновой кислоты — у 13-50 %, каротиноидов — 25-94 % при относительно хорошей обеспеченности витаминами А и Е^[58][59]. Наиболее часто отмечается дефицит железа, йода, кальция, цинка, хрома, фолиевой кислоты, биотина, витаминов А, D, В1, В6.^[60]

Сочетанное назначение витаминов для профилактики ВПР

Результаты анализа данных Национального исследования по предотвращению врождённых пороков (NBDPS, США, 1997—2003) показали, что более высокое потребление витаминов группы В (фолаты, витамины B1, B2, B6 и B12), минералов (кальций, железо, магний, цинк) и витамина Е снижало риск возникновения ВПР на 30-70 %^[27]. Проведённые в Норвегии наблюдения за когортой 280127 беременных показали, что приём добавок фолиевой кислоты способствует снижению риска отслойки плаценты на 26 %. Однако наибольшая эффективность профилактики наблюдалась при приёме фолиевой кислоты в составе поливитаминных препаратов: риск снижался на 32 % (О. Ш. 0.68, 95 % ДИ 0.56-0.83)^[61][62].

Проведённое в Венгрии исследование более 5000 беременностей показало, что использование мультивитаминов в целях профилактики дефектов нервной трубки и других аномалий развития показало снижение возникновения ДНТ на 92 %, пороков развития сердечно-сосудистой системы на 42 %, а также достоверное снижение других дефектов развития. Поливитамины, содержащие 0,4 — 0,8 мг/сут фолиевой кислоты, были более эффективны в профилактике пороков развития нервной трубки, чем высокие дозы монопрепарата фолиевой кислоты [118]^[52].