Grignardova reakcija

Grignardova reakcija je organokovinska kemijska reakcija, v kateri alkilni ali arilni magnezijevi halogenidi (Grignardovi reagenti) delujejo kot nukleofili in napadejo elektrofilne ogljikove atome v polarnih kemijskih skupinah, na primer v karbonilni skupini. Hibridizacija orbital okrog reakcijskega centra se zato spremeni in v reakciji nastane nova vez ogljik-ogljik.^[1] Grignardova reakcija je zato zelo pomembno orodje za formiranje novih vezi ogljik-ogljik,^[2][3] pa tudi za formiranje vezi ogljik-fosfor, ogljik-kositer, ogljik-silicij, ogljik-bor in ogljik-heteroatom.

Reakcija je dobila ime po francoskemu kemiku in Nobelovemu nagrajencu Victorju Grignardu.

Grignardovo reakcijo v splošni obliki se lahko zapiše z naslednjo kemijsko enačbo:

Splošna oblika Grignardove reakcije

Adicija na nukleofil je zaradi visoke vrednosti pK_a alkilne komponente ireverzibilna (pK_a≈45). Grignardov reagent s splošno formulo R-MgBr ali Ar-MgBr reagira z elektrofilnimi kemijskimi spojinami. Reakcije niso ionske. Njegova pomanjkljivost je, da zelo hitro reagira s protičnimi topili, na primer z vodo, ali funkcionalnimi skupinami s kislimi protoni, na primer z alkoholi in amini. V laboratoriju lahko na potek reakcije vpliva celo zračna vlaga, zato se reakcijsko posodo pred reakcijo običajno temeljito posuši s plamenom plinskega gorilnika in zapre, da se prepreči kasnejši vdor vlage.

V industrijskem merilu je Grignardova reakcija ključni korak na primer v sintezi zdravila Tamoksifen,^[4] ki se uporablja za zravljenje raka dojke:

Sinteza Tamoxifena

Reakcijski mehanizem

Adicija Grignardovega reagenta na karbonil poteka običajno preko prehodne spojine s šestčlenskim obročem:^[5]

The mechanism of the Grignard reaction.

V sterično oviranih Grignardovih reagentih se reakcija lahko nadaljuje s prenosom enega samega elektrona.

V reakcijah z Grignardovmi reagenti ne sme biti prisotna voda, ki povzroči hiter razpad reagenta. Večina reakcij zato poteka v brezvodnih topilih, na primer dietil etru ali tetrahidrofuranu (THF), ker kisikov atom v teh topilih stabilizira Grignardov reagent. Reagent lahko reagira tudi s kisikom iz zraka, tako da se kisikov atom vrine med ogljikovo osnovo in magnezijevo halogenidno skupino. Nezaželene stranske reakcije se lahko v veliki meri omeji tako, da se s parami hlapnega topila izpodrine zrak nad reakcijsko zmesjo. Še bolje je, da reakcija poteka v inertni atmosferi dušika ali argona.

Sinteza Grignardovih reagentov

Tvorba Grignardovega reagenta iz magnezija in aromatskega halogenida

Grignardovi reagenti so spojine, ki nastajajo v reakcijah med alkilnimi ali arilnimi halogenidi in kovinskim magnezijem.^[6] Reakcija poteka tako, da se v suspenzijo magnezija v dietil etru ali tetrahidrofuranu dodaja organski halogenid. Topilo prispeva ligande, ki so potrebni za stabilizacijo organomagnezijeve spojine. Kisik in protična topila, na primer voda i alkoholi, niso zaželeni, ker reagirajo z Grignardovimi reagenti.

Začetek reakcije je po navadi počasen, ker poteka na fazni meji med trdno snovjo in raztopino. Iniciaciji reakcije sledi obdobje indukcije, v katerem začne aktivirani magnezij reagirati z organskimi reagenti. Po indukciji postane reakcija zelo eksotemna. Najpogostejši organski reagenti so alkilni in arilni bromidi in jodidi. Uporabni so tudi kloridi, fluoridi pa so nereaktivni. Reagirajo samo s posebno aktiviranim magnezijem, na primer z Riekejevim magnezijem.

Nekateri Grignardovi reagenti, na primer metilmagnezijev klorid, fenilmagnezijev bromid in alilmagnezijev bromid, so komercialni produkti, raztopljeni v tetrahidrofuranu ali dietil etru.

Mnogi Grignardovi reagenti tvorijo zaradi Schlenkovega ravnotežja različno količino diorganomagnezijevih spojin:

2RMgX ↔ R₂Mg + MgX₂

Iniciacija

Površina kovinskega magnezija je običajno prevlečena s pasivnim slojem magnezijevega oksida (MgO), ki ga je treba odstraniti, da pride kovina v stik z zelo reaktivnim organskim halogenidom.

Za iniciranje Grignardove reakcije je več metod. Med mehanske metode spadajo drobljenje magnezija v sami reakcijski zmesi, ki poveča njegovo površino, intenzivno mešanje in uporaba ultrazvoka. Med kemijske metode spada aktiviranje magnezija z jodom, metil jodidom ali 1,2-dibromoetanom. Posebno uporaben je 1,2-dibromoetan, katerega delovanje se lahko opazuje z nastajanjem mehurčkov etena in daje neškodljive stranske produkte:

Mg + BrC₂H₄Br → C₂H₄ + MgBr₂

Ugodno delujejo tudi majhne količine živosrebrovega(II) klorida, ki amalgamira površino magnezija in poveča njegovo reaktivnost. Poraba magnezija za iniciacijo reakcije je neznatna.

Reakcije

Reakcije s karbonili

Reakcije Grignardovih reagentov s karbonili

Reakcije z elektrofili

Reakcije Grignardovih reagentov z elektrofili

Tvorba vezi s heteroatomi

Reakcije Grignardovih reagentov z neogljikovimi elektrofili

Pripajanje

Grignardov reagent je lahko vključen tudi v reakcije pripajanja. Primer: nonilmagnezijev bromid v prisotnosti železovega(III) acetilacetonata reagira z aril kloridom, tako da nastane nonilbenzojeva kislina:^[7]

Sinteza 4-nonilbenzojeve kisline z Grignardovim reagentom

Dobri katalizatorji za pripajanje aril halogenidov na arilne Grignardove reagente je nikljev(II) klorid v tetrahidrofuranu (THF). Učinkovit katalizator za pripajanje alkil halogenidov je dilitijev tetrahidrokuprat (Li₂CuCl₄), pripravljen z mešanjem litijevega klorida (LiCl) in bakrovega(II) klorida (CuCl₂) v THF. Pripajanje Kumada-Corriu omogoča sintezo stirenovih derivatov.

Oksidacija

Oksidacija Grignardovega reagenta s kisikom poteče preko radikalskega vmesnega produkta v magnezijev hidroperoksid. S hidrolizo nastalega kompleksa nastane hidroperoksid, z redukcijo z dodatnim ekvivalentom Grignardovega reagenta pa alkohol.

${\displaystyle {\begin{array}{l}{\mathsf {R{-}MgX}}\quad +\quad {\mathsf {O2}}\quad \longrightarrow \quad {\color {Red}{\mathsf {R^{\bullet }+O_{2}^{\bullet {-}}}}}\quad +\quad {\mathsf {MgX^{+}}}\longrightarrow &{\mathsf {R{-}O{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\\&\quad \ \ {\Bigg \downarrow }{\mathsf {R{-}MgX}}\\&{\mathsf {R{-}O{-}MgX}}&+\quad {\mathsf {H_{3}O^{+}}}&\longrightarrow \quad {\mathsf {R{-}O{-}H}}&+\quad {\mathsf {HO{-}MgX+H^{+}}}\end{array}}}$

Če je pri oksidaciji Grignardovega reagenta s kisikom prisoten alken, nastane za etilen podaljšan alkohol.^[8]

Primer oksidacije Grignardoega reagenta s kisikom.

Takšna modificirana oksidacija poteče samo z arilnimi ali vinilnimi Grignardovimi reagenti. V reakciji mora biti prisoten kisik, ker brez njega reakcija ne poteče. Edina slabost reakcije je, da zahteva najmanj dva ekvivalenta Grignardovega reagenta. Slabost se lahko delno obide z uporabo dvojnega Grignardovega sistema s cenenimi reagenti, na primer z n-butilmagnezijevim bromidom.

Nukleofilna alifatska substitucija

V nukleofilnih alifatskih substitucijah, na primer z alkil halogenidi, imajo Grignardovi reagenti vlogo nukleofila. Takšna substitucija je ključna reakcija pri industrijski sintezi nesteroidnega protivnetnega zdravila Naproxena:

Sinteza Naproxena.

Eliminacija

V Boordovi sintezi alkenov (olefinov) sproži dodatek magnezija k nekaterim β-halogenetrom eliminacijo halogena in skupine RO- in tvorbo alkena. Eliminacija je v nekaterih primerih nezaželena, ker omeji uporabnost Grignardovih reakcij.

Boordova sinteza olefinov; X = Br, I, M = Mg, Zn

Grignardova degradacija

Grignardova degradacija^[9][10] je reakcija, ki se je nekoč uporabljala za ugotavljanje sestave spojin. V reakciji heteroaril bromida (HetBr) z magnezijem nastane Grignardov reagent RMgBr, ki reagira z vodo v HetH (brom se substituira z vodikom). Hidroliza omogoča ugotavljanje števila atomov halogena v organski spojini. Grignardova degradacija se v sodobni organski analizni kemiji uporablja za analiziranje nekaterih triacilglicerolov.^[11]

Galerija

• 
  V reakcijsko posodo se vsujejo lističi kovinskega magnezija.
• 
  Nanje se nalije tetrahidrofuran. Reakcijski zmesi se doda majhen košček joda.
• 
  Zmesi se med segravanjem doda raztopina alkil bromida.
• 
  Ko je dodajanje končano, se zmes še nekaj časa segreva.
• 
  Tvorba Grignardovega reagenta je končana. V reakcijski posodi je ostalo še nekaj nezreagiranega magnezija.
• 
  Grignardov reagent se pred dodatkom karbonilne spojine ohladi na 0 °C. Raztopina postane motna, ker se del Grignardovega reagenta izloči.
• 
  Raztopini Grignardovega reagenta se doda karbonilna spojina.
• 
  Raztopina se segreje na sobno temperaturo. Reakcija je zaključena.