สมเด็จพระนเรศวรมหาราชทรงกรีฑาทัพบุกเข้าตีเมืองกัมพูชาในพ.ศ. 2136 สมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) พร้อมพระราชโอรสสองพระองค์สมเด็จพระไชยเชษฐาที่ 1 (พระไชยเชษฐา) และพระบรมราชาที่ 5 เสด็จหนีไปยังเมืองศรีสุนทร และต่อมาใน พ.ศ. 2137 สามกษัตริย์ได้พากันเสด็จหนีไปเมืองสเต็งตรึงของล้านช้าง สมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) และสมเด็จพระไชยเชษฐาที่ 1 (พระไชยเชษฐา) ประชวรสวรรคต เหลือเพียงสมเด็จพระบรมราชาฯ ประทับอยู่ที่เมืองสเต็งตรึง ทางฝ่ายเมืองเขมรก็มีขุนนางระดับสูงรวมทั้งเป็นเชื้อพระวงศ์ห่าง ๆ พระนามว่าสมเด็จพระรามาธิบดี ครองเมืองเชิงไพร จึงเรียกว่าพระบาทรามเชิงไพร ได้ตั้งตนเป็นผู้นำเขมรมีฐานที่มั่นที่เมืองศรีสุนทร ยกทัพเข้าขับไล่ทัพสยามของพระมหามนตรีที่ประจำการอยู่ที่เมืองสระบุรี คอยควบคุมสถานการณ์ในเขมรแต่ก็ถูกพระบาทรามเชิงไพรขับออกไปใน พ.ศ. 2138 พระบาทรามเชิงไพรจีงเป็นเอกกษัตริย์แห่งแดนแคว้นกัมพูชา

บังเอิญฝรั่งสองนายที่สมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) ทรงชุบเลี้ยงไว้เป็นพระโอรสบุญธรรม คือ นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซู ที่ได้หลบหนีกลับประเทศไปคราวเสียกรุงละแวก ได้เดินทางกลับมาหมายจะเฝ้าสมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) ปรากฏว่าพระองค์ประชวรสวรรคตไปเสียแล้ว ฝรั่งสองนายนั้นเสียใจมากและตั้งใจว่าจะทวงราชบัลลังก์มาคืนให้กับสมเด็จพระบรมราชาฯ พระโอรสของพระสัตถาที่ยังมีพระชนม์ชีพอยู่ นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซูจึงนำทัพสเปน เดินทางมาที่เมืองศรีสุนทรเพื่อเฝ้าพระบาทรามเชิงไพร แต่พระบาทรามเชิงไพรทรงไม่ไว้วางพระทัยสองฝรั่งจึงวางแผนหมายจะสังหาร แต่ฝรั่งทั้งสองไหวตัวทันและชิงปลงพระชนม์พระบาทรามเชิงไพรเสียก่อนใน พ.ศ. 2139

นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซูจึงอัญเชิญสมเด็จพระบรมราชาฯ เสด็จนิวัติกรุงศรีสุนทร ขึ้นครองราชสมบัติอีกครั้ง สมเด็จพระบรมราชาฯ ทรงปูนบำเน็จนายบลาสรุยซ์และนายเบลูซูรวมทั้งทหารสเปนเป็นอันมาก แต่บรรดาหัวเมืองต่าง ๆ เจ้าปกครองท้องถิ่นยังไม่ยอมรับอำนาจของพระองค์^[1] จึงต้องทรงไปปราบตามที่ต่าง ๆ ใน พ.ศ. 2152 พวกแขกจามและแขกมลายูก่อกบฏที่เมืองตปุงขมุม นำโดยแขกจามชื่อโปลัดและแขกมลายูชื่อลักษมณา สมเด็จพระบรมราชาฯทรงนำทัพสเปนเข้าปราบปรามแต่ทรงถูกลอบปลงพระชนม์และทหารสเปนถูกพวกแขกสังหารไปเป็นจำนวนมาก นายบลาสรุยซ์และนายเบลูซูก็หนีกลับประเทศ

เมื่ออาณาจักรเขมรขาดผู้นำ สมเด็จพระเทวีกษัตริย์ พระราชมาตุจฉาของสมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) (พระธิดาในสมเด็จพระบรมราชาที่ 3)^[2] ได้ทรงเข้าดูแลจัดการเรื่องราชกิจต่าง ๆ และให้พระอนุชาต่างพระราชมารดาของสมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) คือพระบรมราชาที่ 6 ขึ้นครองราชสมบัติเป็นสมเด็จพระบรมราชาฯ ที่ 7 แต่ใน พ.ศ. 2153 สมเด็จพระบรมราชาฯ ทรงใคร่ปรารถนาจะได้ภรรยาของขุนนางผู้หนึ่งชื่อพระสเถร์^[3]มาเป็นพระชายา ทั้งนางภรรยาและตัวพระสเถร์เองไม่ยอม สมเด็จพระบรมราชาฯ กริ้วมีรับสั่งให้จับนางภรรยานั้นมาขังไว้ ส่วนพระสเถร์เกรงพระราชอาญาจึงหลบหนีไปแต่ด้วยความโกรธแค้นจึงหวนกลับมาปลงพระชนม์สมเด็จพระบรมราชาฯ เสีย

สิ้นกษัตริย์เขมรไปอีกองค์สมเด็จพระเทวีกษัตริย์ทรงให้พระแก้วฟ้าที่ 1 พระโอรสของสมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) กับพระสนมเข้าปกครองแผ่นดิน สถาปนาเป็นสมเด็จพระแก้วฟ้า แต่ไม่ได้ประกอบพิธีราชาภิเษกให้ ปรากฏว่าสมเด็จพระแก้วฟ้าทรงประพฤติเสเพลไม่สนใจราชกิจ เอาแต่เที่ยวป่าล่าสัตว์ สมเด็จพระเทวีกษัตริย์เกรงว่าอาณาจักรเขมรจะสูญสิ้นเพราะขาดกษัตริย์ที่ทรงพระปรีชา จึงมีพระราชสาสน์ถึงสมเด็จพระนเรศวรมหาราชเมื่อ พ.ศ. 2154 ขอองค์พระบรมราชาที่ 7 (พระศรีสุริโยพรรณ) พระอนุชาของสมเด็จพระบรมราชาที่ 4 (นักพระสัตถา) ที่ถูกจับองค์กลับไปกรุงศรีอยุธยาคราวเสียกรุงละแวกนั้นกลับมาครองราชสมบัติเขมร

สมเด็จพระนเรศวรมหาราชจึงโปรดฯ ให้พระศรีสุริโยพรรณ นั่งเรือสำเภาใหญ่กลับมาเมืองเขมร พระศรีสุริโยพรรณขึ้นครองราชสมบัติเป็น สมเด็จพระบรมราชาฯ ที่ 8 พระเทวีกษัตริย์สิ้นพระชนม์ในปีเดียวกัน เมื่อพระศรีสุริโยพรรณขึ้นครองเมืองเขมร ก็ทรงพบว่าเขมรนั้นอยู่ในสภาพที่แตกแยก บรรดาเจ้าหัวเมืองต่างพากันตั้งตนเป็นอิสระไปเคารพยำเกรงพระราชอำนาจ จึงทรงต้องทำสงครามปราบปรามขุนนางท้องถื่นเหล่านั้นเพื่อรวมอาณาจักรอีกครั้ง โดยมีพระราชสาสน์ถึงสมเด็จพระเอกาทศรถ ขอองค์พระศรีไชยเชษฐา พระโอรสที่ยังอยู่ที่กรุงศรีฯ กลับมาเป็นพระมหาอุปราชเพื่อช่วยพระองค์ในการปราบกบฏ พระศรีสุริโยพรรณทรงทำสงครามปราบปรามเจ้าเมืองต่าง ๆ ตลอดรัชกาล จน พ.ศ. 2161 พระองค์ก็สละราชสมบัติให้พระมหาอุปราช ขึ้นครองราชสมบัติเป็นสมเด็จพระไชยเชษฐาที่ 2 และย้ายราชธานีไปที่กรุงอุดงฦาไชย พระศรีสุริโยพรรณสวรรคตในปีต่อมา พ.ศ. 2162

ประวัติศาสตร์กัมพูชา