ตัวรับความรู้สึกเจ็บปวด

โนซิเซ็ปเตอร์ (อังกฤษ: nociceptor มาจาก nocere แปลว่า "ทำให้เจ็บ"^[1]) เป็นปลายประสาทอิสระของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกที่ตอบสนองโดยเฉพาะต่อตัวกระตุ้นที่อาจจะทำความเสียหายต่อร่างกาย/เนื้อเยื่อ โดยส่งสัญญาณประสาทไปยังระบบประสาทกลางผ่านไขสันหลังหรือก้านสมอง กระบวนการเช่นนี้เรียกว่า โนซิเซ็ปชั่น และโดยปกติก็จะก่อให้เกิดความเจ็บปวด โนซิเซ็ปเตอร์มีอยู่ทั่วร่างกายอย่างไม่เท่ากันโดยเฉพาะส่วนผิว ๆ ที่เสี่ยงเสียหายมากที่สุด และไวต่อตัวกระตุ้นระดับต่าง ๆ กัน บางส่วนไวต่อตัวกระตุ้นที่ทำอันตรายให้แล้ว บางส่วนตอบสนองต่อสิ่งเร้าก่อนที่ความเสียหายจะเกิด ตัวกระตุ้นอันตรายดังที่ว่าอาจเป็นแรงกระทบ/แรงกลที่ผิวหนัง อุณหภูมิที่ร้อนเย็นเกิน สารที่ระคายเคือง สารที่เซลล์ในร่างกายหลั่งตอบสนองต่อการอักเสบ เป็นต้น^[2][3]

โนซิเซ็ปเตอร์ (Nociceptor)
เซลล์ประสาทรับความรู้สึก 4 อย่างพร้อมกับตัวรับความรู้สึกที่คู่กัน โนซิเซ็ปเตอร์เป็นปลายประสาทอิสระที่แสดงเป็นแบบ A
ตัวระบุ
MeSH	D009619
อภิธานศัพท์กายวิภาคศาสตร์ [แก้ไขบนวิกิสนเทศ]

ความรู้สึกเจ็บปวดไม่ได้ขึ้นอยู่กับสัญญาณที่โนซิเซ็ปเตอร์ส่งเท่านั้น แต่เป็นผลของการประมวลผลความรู้สึกต่าง ๆ อย่างซับซ้อนในระบบประสาทกลาง ที่ได้รับอิทธิพลจากอารมณ์และสิ่งแวดล้อม รวมทั้งสถานการณ์ที่เกิดสิ่งเร้าและประสบการณ์ชีวิต แม้แต่สิ่งเร้าเดียวกันก็สามารถทำให้เกิดความรู้สึกต่าง ๆ กันในบุคคลเดียวกัน ทหารที่บาดเจ็บในสนามรบอาจไม่รู้สึกเจ็บเลยจนกระทั่งไปถึงสถานพยาบาลแล้ว นักกีฬาที่บาดเจ็บอาจไม่รู้ตัวจนกระทั่งการแข่งขันจบแล้ว ดังนั้น ความรู้สึกเจ็บปวดจึงเป็นประสบการณ์ที่เป็นอัตวิสัย^[4][5]

ประวัติ

ชาลส์ สก็อตต์ เชอร์ริงตัน ค้นพบโนซิเซ็ปเตอร์ในปี ค.ศ. 1906 แม้ว่าในศตวรรษก่อนหน้านั้น นักวิทยาศาสตร์จะได้เชื่อกันว่า สัตว์เป็นเหมือนกับเครื่องกลที่เปลี่ยนพลังงานของตัวกระตุ้นความรู้สึก ไปเป็นปฏิกิริยาคือการเคลื่อนไหว เชอร์ริงตันได้ใช้วิธีการทดลองต่าง ๆ มากมาย เพื่อจะแสดงว่า การเร้าลานรับสัญญาณของเซลล์ประสาทรับความรู้สึกด้วยตัวกระตุ้นประเภทต่าง ๆ กัน จะทำให้เกิดปฏิกิริยาที่ต่างกัน สิ่งเร้าที่รุนแรงบางอย่างจะก่อให้เกิดรีเฟล็กซ์อัตโนมัติและความเจ็บปวด และตัวรับความรู้สึกเฉพาะต่อตัวกระตุ้นรุนแรงเหล่านี้แหละเรียกว่า โนซิเซ็ปเตอร์^[6]

ตำแหน่งที่อยู่

ในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม โนซิเซ็ปเตอร์เป็นเซลล์ประสาทรับความรู้สึกที่ไหนก็ได้ของร่างกาย ที่สามารถรู้ความเจ็บปวดไม่ว่าจะเป็นภายนอกภายใน ตัวอย่างเซลล์ภายนอกได้แก่เนื้อเยื่อที่ผิวหนัง (โนซิเซ็ปเตอร์ที่หนัง) กระจกตา และเยื่อเมือก ส่วนตัวอย่างเซลล์ภายในอยู่ในอวัยวะหลายอย่าง เช่นกล้ามเนื้อ ข้อต่อ กระเพาะปัสสาวะ ทางเดินอาหาร และเซลล์ต่าง ๆ ตามทางย่อยอาหาร^[7] โนซิเซ็ปเตอร์มีอยู่ทั่วร่างกายรวมทั้งอวัยวะภายในเกือบทั้งหมด แต่หนาแน่นเป็นพิเศษที่ผิวหนังและเยื่อเมือก และไม่มีในสมอง (แต่มีในเยื่อหุ้มสมอง)^[8] หรือเนื้อแท้ (parenchyma) ของปอดและของตับ^[9] ตัวของเซลล์ประสาทเหล่านี้อยู่ที่ปมประสาทรากหลัง (dorsal root ganglia) หรือ ปมประสาทไทรเจมินัล (trigeminal ganglia)^[10] โดยปมประสาทไทรเจมินัลจะเป็นปมประสาทเฉพาะพิเศษของใบหน้า เปรียบเทียบกับปมประสาทรากหลัง ซึ่งเกี่ยวข้องกับร่างกายที่เหลือทั้งหมด แอกซอนของปมประสาทเหล่านั้น จะวิ่งไปจนถึงระบบประสาทส่วนปลาย และจบลงด้วยการแตกออกเป็นสาขาต่าง ๆ เพื่อเป็นลานรับสัญญาณรับความรู้สึก

พัฒนาการ

ประเภทและการทำงาน

ปลายสุดของโนซิเซ็ปเตอร์ที่พัฒนาเต็มที่แล้วในระบบประสาทส่วนปลาย จะเป็นส่วนที่ตรวจจับตัวกระตุ้นอันตราย (noxious stimuli) แล้วถ่ายโอนให้เป็นพลังงานไฟฟ้า^[11] ซึ่งเมื่อถึงขีดเริ่มเปลี่ยน ก็จะมีการสร้างศักยะงานเพื่อส่งไปยังระบบประสาทกลาง นี่ก็จะนำไปสู่กระบวนการตามลำดับขั้นที่ยังให้รู้สึกเจ็บได้ นั่นก็คือ โนซิเซ็ปเตอร์จะตอบสนองต่อตัวกระตุ้นทางเคมี ทางอุณหภูมิ หรือทางแรงกลที่เฉพาะเจาะจงและที่ถึงระดับขีดเริ่มเปลี่ยนเท่านั้น โดยการยิงศักยะงานไปทางไขสันหลังหรือก้านสมอง

โนซิเซ็ปเตอร์โดยทั่ว ๆ ไปสามารถจัดประเภทหลัก ๆ เป็น 4 ประเภท คือ ที่ไวอุณหภูมิ ที่ไวแรงกล ที่ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal) และอีกประเภทที่เข้าใจน้อยกว่าก็คือ โนซิเซ็ปเตอร์แฝง (silent nociceptor)^[12]

• โนซิเซ็ปเตอร์ไวอุณหภูมิตอบสนองต่ออุณหภูมิเย็นหรือร้อนมาก คือ น้อยกว่า 5 องศาเซลเซียส (°C) หรือมากกว่า 45 °C มีใยประสาทเป็นแบบ Aδ ที่มีปลอกไมอีลินบาง
• โนซิเซ็ปเตอร์ไวแรงกลตอบสนองต่อแรงกลที่รุนแรง เป็นใยประสาทแบบ Aδ เช่นกัน
• โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal) ไวต่อแรงกลที่รุนแรง ไวสารเคมี และไวอุณหภูมิทั้งที่ร้อนและเย็นมาก เป็นใยประสาทแบบ C ที่ไร้ปลอกไมอีลิน
• โนซิเซ็ปเตอร์แฝง (silent) พบในอวัยวะภายใน (viscera) ไม่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าของโนซิเซ็ปเตอร์ดังที่กล่าวมาแล้ว แต่การอักเสบและสารเคมีต่าง ๆ จะลดระดับขีดเริ่มเปลี่ยนที่ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์เริ่มส่งศักยะงาน การทำงานของมันเชื่อว่ามีส่วนต่อภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปกติทุติยภูมิ (secondary hyperalgesia) และการไวเจ็บเหตุประสาทส่วนกลาง (central sensitization)

หรืออีกอย่างหนึ่ง อาจจัดรูปแบบโนซิเซ็ปเตอร์เป็น 3 ประเภท คือ^[1][3]

• โนซิเซ็ปเตอร์ไวแรงกลที่มีใยประสาทแบบ Aδ
• โนซิเซ็ปเตอร์ไวแรงกลและอุณหภูมิที่มีใยประสาทแบบ Aδ
• โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal) มีใยประสาทแบบ C

โนซิเซ็ปเตอร์มีแอกซอนสองแบบ แบบแรกคือแบบเอ-เด็ลตา (A delta fiber) ซึ่งเป็นแอกซอนมีปลอกไมอีลิน ที่ยิงศักยะงานไปด้วยความเร็วประมาณ 5-30 เมตรต่อวินาทีไปยังระบบประสาทกลาง อีกแบบหนึ่งเป็นแบบซี (C fiber) ซึ่งไม่มีปลอกไมอีลิน จึงส่งสัญญาณได้ช้ากว่าด้วยความเร็วประมาณ 2 เมตรต่อวินาที ผลของการมีแอกซอนสองแบบก็คือ ความเจ็บปวดเกิดขึ้นเป็นสองระยะ ระยะแรกสื่อโดยแอกซอนแบบเอ-เด็ลตาที่รวดเร็ว และระยะที่สองสื่อโดยแอกซอนแบบซีที่ช้ากว่า ความเจ็บปวดที่สัมพันธ์กับแอกซอนแบบเอ-เด็ลตาเป็นความเจ็บปวดเบื้องต้นที่เจ็บเร็วแต่ไม่คงอยู่นาน ส่วนที่สัมพันธ์กับแอกซอนแบบซีเป็นความรู้สึกที่ยาวนานกว่า และบ่งจุดที่เจ็บได้ชัดเจนน้อยกว่า (diffuse)^[1]

การถ่ายโอนความรู้สึก

เมื่อโนซิเซ็ปเตอร์ได้สิ่งเร้าที่เหมาะสม ไม่ว่าจะเป็นแรงกล อุณหภูมิ หรือสารเคมีที่เป็นอันตราย ช่องไอออนที่เยื่อหุ้มปลายก็จะถ่ายโอนสิ่งเร้านั้นเป็นกระแสไฟฟ้าที่ลดขั้วเซลล์ ซึ่งเมื่อถึงจุดเริ่มเปลี่ยนก็จะเกิดศักยะงานส่งตามแอกซอนไปทางระบบประสาทกลางไม่ว่าจะผ่านไขสันหลังหรือก้านสมอง แม้ว่าช่องไอออนที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าต่าง ๆ และการทำงานของพวกมันจะยังไม่ชัดเจนทั้งหมด แต่งานศึกษาเมื่อไม่นานก็ได้เพิ่มความเข้าใจเกี่ยวกับช่องไอออนที่มีการแสดงออกในโนซิเซ็ปเตอร์ ซึ่งอำนวยให้เซลล์ตอบสนองต่อสิ่งเร้ารวมทั้ง^[12]

• ช่องไอออน TRPV1 ในตระกูล TRP (ดูรายละเอียดเพิ่มในหัวข้อ "ประเภทรับรู้อุณหภูมิ") อำนวยให้รู้ความร้อนแสบเนื่องกับสารแคปไซซิน (จากพริก) สารเคมีที่ทำให้เจ็บแสบอื่น ๆ และความร้อนเกินขีด ซึ่งแสดงนัยว่าเป็นช่องไอออนที่ถ่ายโอนสิ่งเร้าไปเป็นความรู้สึกร้อนแสบ
• ช่องไอออน TRPV2 ที่รับรู้อุณหภูมิระดับสูง พบในใยประสาทแบบ Aδ และช่อง TRPM8 ที่รับรู้ความเย็นจัด ทั้งสองอยู่ในตระกูล TRP เช่นกัน
• ช่อง SCN9A หรือ Na_v1.7 ในตระกูล tetradotoxin-resistent Na⁺ channel มีบทบาทสำคัญต่อการรับรู้ความเจ็บปวด เพราะว่า ผู้ที่ยีนกลายพันธุ์จะมีความบกพร่องไม่ว่าจะไม่สามารถรู้สึกเจ็บปวด หรือมีความเจ็บปวดอย่างรุนแรงในส่วนต่าง ๆ ของร่างกาย
• ช่อง PTX8 ในตระกูล ionotropic purinergic receptor มีสิ่งเร้าเป็น ATP ที่หลั่งออกจากเซลล์รอบ ๆ เนื้อเยื่อที่เสียหาย
• ช่องไอออนในตระกูล Mas-related G protein-coupled receptor (Mrg) ที่มีสิ่งเร้าเป็นลิแกนด์แบบเพปไทด์ ซึ่งทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ไวต่อสารเคมีต่าง ๆ ที่อยู่รอบ ๆ

ประเภทรับรู้อุณหภูมิ

โนซิเซ็ปเตอร์รับอุณหภูมิจะเริ่มทำงานเมื่อได้สิ่งเร้าที่เป็นความร้อนอันตรายหรือความเย็นอันตราย ในระดับอุณหภูมิต่าง ๆ โนซิเซ็ปเตอร์จะถ่ายโอนพลังงานความเย็นร้อนไปเป็นสัญญาณประสาทอาศัยช่องไอออนต่าง ๆ ที่ไม่เหมือนกัน

งานวิจัยปี 2544^[13] พบว่าความร้อนเย็นจะกระตุ้นช่องไอออนกลุ่ม TRP (Transient potential receptor) ซึ่งให้แคตไอออนซึมผ่านได้อย่างไม่เลือก (รวมทั้งแคลเซียมและแมกนีเซียม^[14]) และมีโครงสร้างคล้ายกับช่องที่เปิดปิดด้วยศักย์ไฟฟ้า (voltage-gated channel) โดยช่อง TRP แต่ละอย่างจะไวความเย็นร้อนต่าง ๆ กัน คือ เมื่อถึงขีดเริ่มเปลี่ยนทางอุณหภูมิ ช่องก็จะเปิดให้แคตไอออนไหลผ่านเข้ามากขึ้น^[13]

ช่องไอออนกลุ่ม TRP (Transient potential receptor)^[15]

ช่องไอออน	อุณหภูมิ (°C)	สาร/เคมี	หมายเหตุ
TRPA1	<17	กระเทียม (allicin), ผักกาด (allyl isothiocyanate), icilin[16], ขิง (gingerol), cinnamic aldehyde, เมทิลซาลิไซเลต, ยูเจนอล (น้ำมันกานพลู)[17]	พบในปลายประสาทรับเย็นที่มีขีดเริ่มเปลี่ยนสูง
TRPM8	8-28	เมนทอล, พืชวงศ์กะเพรา (กะเพรา โหระพา แมงลักเป็นต้น), icilin[16]	พบในปลายประสาทรับเย็นทั้งมีขีดเริ่มเปลี่ยนสูงและต่ำ
TRPV4	>27	cytochrome P450 metabolites of arachidonic acid, 4α-phorboldibutyryl didecanoate[18]	รับรู้สัมผัส/แรงกล
TRPV3	>31/39	การบูร, 2-aminoethoxydiphenyl borate (2-APB)[18]	พบในปลายประสาทรับร้อน
TRPV1	>43	แคปไซซิน (จากพริก), สารประกอบ vanilloid, โปรตอน (กรด), anandamide, N-arachi-donyl dopamine, 12-HPETE, เอทานอล, การบูร, 2-APB[18], resiniferatoxin[16]	พบในโนซิเซ็ปเตอร์รับร้อนทั้งแบบ Aδ และ C[19]
TRPV2	>52	2-APB[18]	พบในโนซิเซ็ปเตอร์รับร้อนแบบ Aδ[19] ทำให้รู้สึกร้อนลวก

กลไกการทำงานของช่องไอออนเหล่านี้ยังไม่ชัดเจน รวมทั้ง

• ยังไม่ชัดเจนว่า ความร้อนเย็นเปิดปิดช่องเหล่านี้ได้อย่างไร
• ถึงแม้จะรู้ว่า ช่องไอออนแต่ละอย่างเหล่านี้ไวอุณหภูมิในช่วงไหน แต่ก็ยังไม่รู้กระบวนการทำงานร่วมกันของช่องเหล่านี้ และกระบวนการที่ตัดสินว่าอุณหภูมิหนึ่ง ๆ มีระดับเกินขีดริ่มเปลี่ยนของโนซิเซ็ปเตอร์ได้อย่างไร
• แม้จะได้ระบุช่องไอออน TRPV1 และ TRPV2 ในโนซิเซ็ปเตอร์รับร้อนแล้ว และได้พบ TRPA1 และ TRPM8 ในปลายประสาทรับเย็น (ที่ไม่ใช่เป็นโนซิเซ็ปเตอร์) ถึงอย่างนั้น เราก็ยังไม่รู้ว่าช่อง TRP มีบทบาทในการตรวจจับความเย็นจัดในโนซิเซ็ปเตอร์รับเย็นหรือไม่

การค้นพบที่น่าสนใจอีกอย่างหนึ่งเกี่ยวกับการตอบสนองของร่างกายต่อตัวกระตุ้นเย็นก็คือ ถึงแม้ว่า ความไวของเซลล์รับสัมผัสและเซลล์ประสาทสั่งการเคลื่อนไหว จะลดสมรรถภาพไปเมื่อประสบกับตัวกระตุ้นเย็น แต่ว่า การรู้สึกความเจ็บปวดที่เบื้องต้นสื่อโดยโนซิเซ็ปเตอร์นั้น ยังดำรงสมรรถภาพอยู่

ประเภทเชิงกล

โนซิเซ็ปเตอร์เชิงกลรับรู้แรงกดดันหรือความแปรรูปของเนื้อเยื่อที่เกินพิกัด และการกระทบที่ทะลุผ่านผิวหนัง เปลือกสมองจะประมวลผลปฏิริยาต่อตัวกระตุ้นเช่นนั้นและอาจให้ผลเป็นความเจ็บปวด (ซึ่งเหมือนกับสิ่งเร้าเชิงเคมีหรือเชิงอุณหภูมิ) โนซิเซ็บเตอร์เดียวกันบ่อยครั้งสามารถตอบสนองต่อตัวกระตุ้นหลายประเภท ดังนั้น จึงเป็นไปได้ที่ช่องไอออนซึ่งต่อสนองต่ออุณหภูมิ จะตอบสนองต่อแรงกลด้วย โดยโนซิเซ็บเตอร์เชิงเคมีก็มีนัยเหมือนกัน เพราะช่อง TRPV4 ดูเหมือนจะตรวจจับความเปลี่ยนแปลงทั้งเชิงกลทั้งเชิงอุณหภูมิ

ประเภทเชิงเคมี

โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีช่องทีอาร์พี^[A] ที่ตอบสนองต่อเครื่องเทศหลายอย่างหลายชนิดที่ใช้ในการปรุงอาหาร เครื่องเทศที่ก่อให้เกิดปฏิกิริยาตอบสนองระดับสูง และที่มีการศึกษาวิจัยกันมากที่สุดก็คือ แคปไซซิน ตัวกระตุ้นเชิงเคมีบางอย่างเป็นสารระคายเคือง เป็นต้นว่า อะโครลีน ที่เป็นอาวุธเคมีในสงครามโลกครั้งที่หนึ่ง และเป็นองค์ประกอบอย่างหนึ่งในควันบุหรี่

นอกจากตัวกระตุ้นภายนอกเหล่านี้แล้ว โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีความสามารถในการตรวจจับลิแกนด์ภายใน และกรดไขมันอะมีน^[B] เหมือนกับในโนซิเซ็บเตอร์รับอุณหภูมิ โนซิเซ็ปเตอร์เชิงเคมีมีช่องทีอาร์พีวี 1 ที่สามารถตรวจจับสารเคมีอย่างเช่นแคปไซซินและพิษแมงมุม^[20]

ประเภทมีปฏิกิริยาหลายแบบ

มีโนซิเซ็ปเตอร์จำนวนมากที่ตอบสนองต่อตัวกระตุ้นเพียงแค่อย่างเดียว ดังนั้น โนซิเซ็ปเตอร์ที่สามารถทำงานได้หลายหน้าที่จึงจัดอยู่ในพวก โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้าหลายแบบ (polymodal nociceptor) ที่มีปฏิกิริยาหลายแบบ^[21]

วิถีประสาท

ดูเทียบกับวิถีประสาทของระบบรับความรู้สึกทางกาย

วิถีประสาทรับความรู้สึกทางกายที่ตัวรับความรู้สึกส่งสัญญาณไปยังระบบประสาทกลาง โดยปกติจะมีนิวรอนส่งสัญญาณต่อ ๆ กันยาว 3 ตัว^[22] คือปฐมภูมิ (primary) ทุติยภูมิ (secondary) และตติยภูมิ (tertiary) หรือ first order, second order, และ third order^[23]

• first order neuron จะมีตัวเซลล์อยู่ที่ปมประสาทรากหลัง (dorsal root ganglion) ที่ไขสันหลัง แต่ถ้าเป็นความรู้สึกที่ศีรษะหรือคอซึ่งเส้นประสาทไขสันหลังที่คอ (cervical nerve) ไม่มีส่วนเกี่ยวข้อง ตัวเซลล์ก็จะอยู่ที่ปมประสาท trigeminal หรือปมประสาทของเส้นประสาทสมอง (cranial nerve) เส้นอื่น ๆ แอกซอนของเซลล์จะส่งสัญญาณไปยัง second order neuron ในซีกร่างกายเดียวกัน
• second order neuron จะมีตัวนิวรอนในซีกร่างกายเดียวกันกับ first order neuron โดยถ้าไม่อยู่ในไขสันหลังก็ในก้านสมอง โดยแอกซอนของนิวรอนอาจจะวิ่งขึ้น/ลงแล้วข้ามไขว้ทแยง (decussate) ไปด้านตรงข้ามถ้าไม่ในไขสันหลังก็ในก้านสมอง และแอกซอนส่วนหนึ่งก็จะไปสุดที่ทาลามัสส่วนต่าง ๆ เช่น ในส่วน ventral posterior nucleus (VPN) ในขณะที่ส่วนที่เหลือก็จะไปสุดที่ reticular activating system (หรือเรียกว่า reticular system) หรือที่สมองน้อย
• ในการรับรู้เหนือจิตสำนึกทางสัมผัส อากัปกิริยา และความรู้สึกที่อาจก่อให้เกิดความเจ็บปวดบางประเภท third order neuron จะมีตัวเซลล์ในทาลามัสส่วน VPN และส่งสัญญาณไปสุดที่คอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกาย (somatosensory cortex/postcentral gyrus) ของสมองกลีบข้าง

สำหรับความรู้สึกจากกายยกเว้นใบหน้า ใยประสาทนำเข้าของโนซิเซ็ปเตอร์ซึ่งเป็น first order neuron จะเดินทางเข้าไปสุดเป็นไซแนปส์ที่ปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) เชื่อมกับ second order neuron ซึ่งอยู่ที่ปีกหลังโดยแบ่งกลุ่มออกเป็นชั้นต่าง ๆ ที่เรียกว่า ลามีเน (laminae) ใยประสาทที่ส่งความรู้สึกประเภทต่าง ๆ จากร่างกายปกติจะใช้กลูตาเมตเป็นสารสื่อประสาทหลัก โดยใยที่ไม่ได้หุ้มปลอกไมอีลิน (คือกลุ่ม C) บางครั้งจะปล่อยสารสื่อประสาทร่วมเป็น neuropeptide รวมทั้ง substance P, CGRP, somatostatin, และ gelanin เป็นต้น ใยประสาทแบบซีไปสุดที่นิวรอนในชั้น 1 และ 2 ส่วนใยประสาทแบบเอ-เด็ลตาไปสุดที่นิวรอนในชั้น 1, 2 และ 5^[10][C]

วิถีประสาทซึ่งส่งข้อมูลจากโนซิเซ็ปเตอร์ไปยังศูนย์ประมวลผลต่าง ๆ ในสมองรวมทั้งทาลามัส เปลือกสมอง และสมองน้อย รวมทั้ง^[25]

• Trigeminothalamic tract ส่งข้อมูลเกี่ยวกับความเจ็บปวดที่มาจากศีรษะส่วนหน้ารวมทั้งใบหน้า ไปยังทาลามัส แล้วต่อไปยังคอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกายเป็นต้น โดย first order neuron อยู่ที่ปมประสาทของเส้นประสาทสมอง (รวมทั้ง trigeminal [V], facial [VII], glossopharyngeal [IX], และ vagus [X]) ซึ่งส่งแอกซอนไปยัง second order neuron ในซีกร่างกายเดียวกันที่ Trigeminal nuclei^[26] ซึงก็ส่งแอกซอนข้ามไขว้ทแยงที่ก้านสมอง (medulla^[27]) ไปสุดที่ทาลามัสส่วน ventral posterior medial nucleus (VPM)^[27] เพื่อการรับรู้และจำแนก และไปสุดที่ส่วนอื่น ๆ ซึ่งมีหน้าที่เกี่ยวกับอารมณ์-แรงจูงใจรวมทั้ง midline thalamic nuclei^[D], reticular formation, superior colliculus, periaquiductal grey, ไฮโปทาลามัส, และอะมิกดะลา^[E]ส่วน third order neuron ในทาลามัสก็จะส่งแอกซอนไปที่คอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกาย (somatosensory cortex/postcentral gyrus), anterior cingulate cortex, และ insular cortex^[30]
• anterolateral system/spinothalamic tract ส่งข้อมูลเกี่ยวกับความเจ็บปวดจากร่างกายรวมศีรษะครึ่งหลัง ผ่านไขสันหลังไปยังทาลามัส แล้วต่อไปยังคอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกายเป็นต้น โดย first order neuron อยู่ที่ปมประสาทรากหลัง ซึ่งส่งแอกซอนขึ้น/ลงผ่าน Lissauer's tract 1-2 ข้อไขสันหลังไปยัง second order neuron ในปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) ในซีกร่างกายเดียวกันแต่อยู่ต่างระดับไขสันหลังกัน second order neuron ก็จะส่งแอกซอนข้ามไขว้ทแยงที่ไขสันหลังแล้วขึ้นไปตาม anterolateral column/spinothalamic tract ไปยังทาลามัสส่วน ventral posteriorlateral nucleus (VPL) เพื่อการรับรู้และจำแนก และไปสุดที่ส่วนอื่น ๆ ซึ่งมีหน้าที่เกี่ยวกับอารมณ์-แรงจูงใจรวมทั้ง midline thalamic nuclei^[D], reticular formation, superior colliculus, periaquiductal grey, ไฮโปทาลามัส, และอะมิกดะลา^[E] ส่วน third order neuron ในทาลามัสก็จะส่งแอกซอนไปที่คอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกาย (somatosensory cortex/postcentral gyrus), anterior cingulate cortex, และ insular cortex^[31]

ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ

ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) เป็นภาวะที่เกิดขึ้นหลังจากเนื้อเยื่อเสียหาย ไม่ว่าจะเป็นการบาด ถลอก หรือชอกช้ำเป็นต้น แล้วมีผลทำให้สิ่งเร้าที่ปกติจะรู้สึกเจ็บเพียงเล็กน้อย จะเจ็บมากขึ้น เช่น ผิวหนังที่ไหม้แดดจะไวเจ็บต่อความอุ่นร้อนมากขึ้น เป็นภาวะที่อาศัยความไวสิ่งเร้าที่เปลี่ยนไปทั้งของโนซิเซ็ปเตอร์ตรงปลาย (peripheral) หรือ/และนิวรอนในระบบประสาทกลาง^[32]

ความไวสิ่งเร้า (sensitization) ของโนซิเซ็ปเตอร์

ความไวสิ่งเร้าของโนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนไปอาศัยปัจจัยต่าง ๆ มากมาย^[33] รวมทั้งการหลั่งสารเคมีต่าง ๆ ของเซลล์รอบ ๆ เนื้อเยื่อที่เสียหาย โดยสารบางอย่างจะมาจากเซลล์โดยเฉพาะ ๆ ซึ่งร่วมกันจะลดขีดเริ่มเปลี่ยนการตอบสนองของโนซิเซ็ปเตอร์ สารเคมีรวมทั้ง^[34][32][35]

• เพปไทด์และโปรตีน
  • bradykinin เป็นสารก่อความเจ็บปวดที่แรงที่สุดอย่างหนึ่ง เพราะทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ทั้งแบบ Aδ และ C ตอบสนองโดยตรง มีฤทธิ์เพิ่มการทำงานของ TRPV1 ผ่านหน่วยรับความรู้สึก bradykinin ที่โนซิเซ็ปเตอร์ และยังเพิ่มการสังเคราะห์และปล่อยโพรสตาแกลนดินของเซลล์ที่อยู่ใกล้ ๆ
  • substance P เป็นเพปไทด์ในสกุล neurokinin เป็นสารที่ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์เองปล่อยด้วย โดยมีผลดังที่จะกล่าวต่อไป
  • nerve growth factor (NGF) เป็น neurotrophin และทำให้เจ็บ มีฤทธิ์เป็นพิเศษในเขตอักเสบ เพราะเซลล์รอบ ๆ ส่วนที่อักเสบจะผลิต NGF มากขึ้น ซึ่งจะเข้ายึดกับ IrkA receptor ที่ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ แล้วเพิ่มการแสดงออกของช่องไอออน ซึ่งทำให้กระตุ้นโนซิเซ็ปเตอร์ได้ง่ายขึ้น และทำให้มีการขนส่งเอนโดโซมสำหรับส่งสัญญาณจากปลายโนซิเซ็ปเตอร์ย้อนทางไปทางตัวเซลล์ มีผลให้เซลล์สังเคราะห์ BDNF (brain derived neurotrophic factor) มากขึ้นแล้วปล่อยออกที่ปลายประสาทในปีกหลังของไขสันหลัง ซึ่งทำให้นิวรอนในปีกหลังกระตุ้นได้ง่ายขึ้นอีกด้วย
  • anandamide ซึ่งเป็น canabinoid agonist ที่ร่างกายผลิตเอง และปล่อยออกเมื่อมีการอักเสบ มีฤทธิ์ให้ช่องไอออน TRPV1 ทำงาน และอาจทำให้เจ็บ
  • Cytokine รวมทั้ง interleukin-1 (IL-1) และ TNF (tumor necrosis factor) ซึ่งเซลล์รอบ ๆ ผลิตและปล่อยมากขึ้นเนื่องจากความบาดเจ็บ ทำให้เซลล์หลายประเภทสังเคราะห์และปล่อย NGF มากขึ้น
• อะตอม/โมเลกุลอื่น ๆ รวมทั้ง
  • ฮิสตามีน จาก mast cell หลังจากเนื้อเยื่อเสียหาย และทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ที่ไวสิ่งเร้าหลายแบบตอบสนอง
  • ATP, เซโรโทนิน, Acetylcholine - ปล่อยโดยเซลล์บุโพรง (endothelial cells) เช่นเยื่อบุเส้นเลือด และเกล็ดเลือดที่เสียหาย ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ไวสิ่งเร้ามากขึ้นโดยอ้อม เพราะกระตุ้นให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อยโพรสตาแกลนดินและ bradykinin
  • โพรสตาแกลนดิน - ปล่อยจากเซลล์ที่เสียหาย, มีส่วนทำให้หลอดเลือดขยาย, เชื่อว่าเข้ายึดกับ G-protein-coupled receptor ที่เพิ่ม second messenger ในโนซิเซ็ปเตอร์ คือ cyclic AMP ซึ่งสำคัญในกระบวนการต่าง ๆ , ลดขีดเริ่มเปลี่ยนของการลดขั้วในการสร้างศักยะงานเนื่องกับงช่องไอออนบางชนิด (tetrodotoxin-resistent sodium channels) ที่พบในโนซิเซ็ปเตอร์, สังเคราะห์อาศัยเอนไซม์ cyclooxygenase (COX) ซึ่งเริ่มทำงานเมื่อมีการอักเสบ (inflammation) ยาที่ระงับการทำงานของ COX รวมทั้ง แอสไพรินและ NSAID จึงมีผลลดปวดและการอักเสบ
  • Leukotriene เป็นสารอำนวยให้เกิดการอักเสบผลิตโดยเม็ดเลือดขาว มักจะผลิตร่วมกับฮิสตามีนและโพรสตาแกลนดิน
  • โปรตอนนอกเซลล์ และเมแทบอไลต์ที่เป็นลิพิด เพิ่มการตอบสนองต่อความร้อนของช่องไอออน TRPV1
  • arachidonic acid เป็นสารมัธยันตร์หลักอย่างหนึ่งของกระบวนการอักเสบ และมีฤทธิ์ขยายหลอดเลือด^[36]
  • ไนตริกออกไซด์

นอกจากนั้น ความเสียหายต่อเนื้อเยื่อซึ่งมีผลให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin และโพรสตาแกลนดิน ยังมีผลให้ปลายประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ด้านนอก (peripheral terminal) เอง ปล่อย substance P และ CGRP (Calcitonin gene-related peptide) โดย CGRP จะทำให้เส้นเลือดรอบ ๆ ขยาย และ substance P จะทำให้เนื้อเยื่อรอบ ๆ บวมเพราะการรั่วพลาสมาจากหลอดเลือด (plasma extravasation) ซึ่งเป็นกระบวนการที่ทำให้โปรตีน เซลล์ และน้ำไหลออกจากหลอดเลือดดำเล็กได้ ความบวมน้ำที่เพิ่มขึ้นก็จะทำให้เซลล์รอบ ๆ ปล่อย bradykinin เพิ่มขึ้น นอกจากนั้น substance P ยังมีผลทำให้ mast cell ใกล้ ๆ ปล่อยฮิสตามีน (และ NGF) ซึ่งก็ทำให้โนซิเซ็ปเตอร์ (รวมทั้งตัวอื่นที่อยู่ใกล้ ๆ) ตอบสนองอีก กระบวนการเช่นนี้ทำให้มีอาการต่าง ๆ จากการอักเสบรวมทั้งเนื้อเยื่อร้อน (calor) แดง และบวม เป็นกระบวนการที่เรียกว่า neurogenic inflammation (การอักเสบที่เกิดจากประสาท) เพราะอาศัยการปล่อยสารของปลายประสาทจึงเกิดขึ้นได้^[34]

การเพิ่มความไวสิ่งเร้าในเขตประสาทส่วนปลาย เป็นตัวอย่างแสดงสภาพพลาสติก (คือความยืดหยุ่นได้) ของโนซิเซ็ปเตอร์ คือ โนซิเซ็ปเตอร์สามารถเปลี่ยนจากการเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นอันตราย ไปเป็นตัวตรวจจับตัวกระตุ้นไม่อันตราย ผลของความเปลี่ยนแปลงเช่นนี้ก็คือ ตัวกระตุ้นที่อยู่ในระดับต่ำที่ไม่เป็นอันตราย อาจจะก่อให้เกิดความรู้สึกเจ็บปวด นี่เป็นสภาวะที่เรียกว่า ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) การอักเสบเป็นเหตุสามัญที่ก่อให้เกิดผลเช่นนั้น และโดยปกติแล้ว ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติจะหายไปเมื่อการอักเสบลดลง^[37] แต่บางครั้ง แต่ความบกพร่องของยีน และ/หรือความบาดเจ็บที่ซ้ำซาก ก็สามารถก่อให้เกิดสภาวะอัลโลดีเนีย (allodynia^[F]) ได้ด้วย^{[ต้องการอ้างอิง]} ซึ่งตัวกระตุ้นที่ไม่มีอันตรายโดยประการทั้งปวงเช่นการถูกต้องอย่างเบา ๆ ก่อให้เกิดความเจ็บปวด

อัลโลดีเนียอาจมีเหตุมาจากความเสียหายของโนซิเซ็ปเตอร์ในระบบประสาทส่วนปลาย ซึ่งมีผลให้เกิดการทำงานที่ผิดปกติในระบบประสาทกลาง ด้วยกรณีอย่างนี้ แอกซอนของโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายในปีกหลังของไขสันหลัง จะยังทำการเชื่อมต่อกับไขสันหลัง ทำให้เกิดการส่งสัญญาณผิดปกติจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่เสียหายไปยังระบบประสาทกลาง^[38]

Axon reflex

การทำงานของโนซิเซ็ปเตอร์นอกจากจะมีผลต่อโนซิเซ็ปเตอร์ที่อยู่ใกล้ ๆ กันแล้ว ใยประสาทโนซิเซ็ปเตอร์ 1 ใยอาจแตกเป็นสาขา ๆ ครอบคลุมระยะทางเป็นร้อย ๆ ไมโครเมตร ถ้าปลายที่สาขาหนึ่งได้รับสิ่งเร้า ศักยะงานที่ส่งไปทางแอกซอนอาจวิ่งย้อนทางไปที่ปลายของสาขาอื่น ๆ ซึ่งก็จะหลั่ง substance P และ CGRP ออกอีก มีผลเป็นการบวมน้ำใกล้ ๆ ปลายสาขาต่าง ๆ ของโนซิเซ็ปเตอร์คล้ายกับดังที่กล่าวมาก่อน กระบวนการนี้เรียกว่า axon reflex^[39][34]

การไวเจ็บเหตุประสาทส่วนกลาง

ข้อมูลเพิ่มเติม: การไวเจ็บเหตุประสาทส่วนกลาง

นอกจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติที่มีเหตุจากโนซิเซ็ปเตอร์ที่ระบบประสาทส่วนปลายแล้ว ความเจ็บอาจเพิ่มขึ้นเนื่องจากการเปลี่ยนแปลงในระบบประสาทส่วนกลางเช่นที่ปีกหลังของไขสันหลังอีกด้วย^[34] เช่น ถ้าโนซิเซ็ปเตอร์ส่งสัญญาณที่ยาวนานและมีกำลังมากไปทางแอกซอนแบบซี นิวรอนที่ปีกหลังของไขสันหลัง (dorsal horn) ก็จะตอบสนองเพิ่มขึ้นเรื่อย ๆ ซึ่งทำให้ไวเจ็บขึ้น ปรากฏการณ์นี้เรียกว่า wind-up และคล้ายกับในโรคบาดทะยักที่เกิดขึ้นที่กล้ามเนื้อ^[38]

ภาวะโรค

โรคที่สัมพันธ์กับความเจ็บปวดและโนซิเซ็ปเตอร์ นอกเหนือไปจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติตามที่กล่าวไปแล้ว รวมทั้ง^[12]

• Allodynia^[F] - คนไข้รู้สึกเจ็บเพราะสิ่งเร้าที่ไม่เป็นอันตราย เช่น การลูบอย่างเบา ๆ ที่ผิวหนังกลับรู้สึกเหมือนกับถูกแดดเผา การเจ็บข้อต่อเหมือนกับเป็นโรคไขข้ออักเสบเป็นต้น
• ภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) - คนไข้รู้สึกเจ็บเกินต่อสิ่งเร้าที่เป็นอันตราย อาจเจ็บอย่างคงยืนแม้ไม่มีสิ่งเร้า
• Nociceptive pain - ความเจ็บปวดที่เกิดจากความเสียหายที่เนื้อเยื่อและการอักเสบ
• ความเจ็บปวดเพราะเส้นประสาท (neuropathic pain) - เกิดจากจากความเสียหายต่อเส้นประสาทหรือระบบประสาทกลาง มีโรคต่าง ๆ รวมทั้ง
  • complex regional pain syndrome เป็นความเจ็บปวดที่มักแย่ลงในระยะยาว เป็นความเจ็บปวดที่มากเกินสัดส่วนเมื่อเทียบกับความบาดเจ็บที่เกิดในเบื้องต้น และมักจะมากับความไวเจ็บและความบวมของผิวหนัง
  • post-herpectic neuralgia - เป็นความเจ็บปวดที่มีต่อหลังจากเป็นโรคงูสวัด (herpes zoster)
  • phantom limb pain - ความเจ็บปวดที่มีตรงอวัยวะ (เช่น แขนขา) ที่ถูกตัดออกไปแล้ว
    • anesthesia dolorosa - เป็นความเจ็บปวดแม้ไม่มีสิ่งเร้าใด ๆ เลย

อิทธิพลของระบบประสาทกลาง

เปลือกสมองกับความเจ็บปวด

คอร์เทกซ์หลัก ๆ ที่อาจได้รับข้อมูลจากโนซิเซ็ปเตอร์รวมทั้ง^[40]

• คอร์เทกซ์รับความรู้สึกทางกาย (somatosensory cortex) มีลานรับสัญญาณเล็กซึ่งเข้ากับพฤติกรรมที่ระบุความเจ็บปวดอย่างเฉพาะเจาะจงได้^[28]) แต่อาจไม่มีส่วนในความเจ็บปวดแบบกำหนดที่อย่างเฉพาะเจาะจงไม่ได้ซึ่งมักพบในคนไข้
• anterior cingulate cortex ตอบสนองอย่างเฉพาะเจาะจงกับตัวกระตุ้นโนซิเซ็ปเตอร์ เป็นส่วนของระบบลิมบิกที่เชื่อว่าแปลผลทางอารมณ์เกี่ยวกับความเจ็บปวด
• insular cortex ตอบสนองอย่างเฉพาะเจาะจงกับตัวกระตุ้นโนซิเซ็ปเตอร์ ได้รับแอกซอนโดยตรงจากทาลามัสโดยเฉพาะจากส่วน medial nuclei และ VPM คอร์เทกซ์นี้มีหน้าที่ประมวลผลเกี่ยวกับภาวะต่าง ๆ ภายในร่างกาย และมีส่วนในการตอบสนองของระบบประสาทอิสระต่อความเจ็บปวด คนไข้ที่มีรอยโรคที่คอร์เทกซ์นี้ ปรากฏว่า จะไม่ทุกข์ร้อนต่อความเจ็บปวด (Pain asymbolia) ข้อมูลต่าง ๆ เช่นนี้แสดงนัยว่า คอร์เทกซ์นี้เป็นแหล่งรวบรวมประมวลข้อมูลเกี่ยวกับความเจ็บปวดทั้งในด้านประสาทสัมผัส อารมณ์ และประชาน

Gate control theory

นิวรอนในปีกหลังของไขสันหลังบางส่วนตอบสนองต่อตัวกระตุ้นอันตรายอย่างเฉพาะเจาะจง แต่ก็มีบางอย่างที่ตอบสนองต่อตัวกระตุ้นอันตรายด้วย ตัวกระตุ้นอย่างอื่นด้วย งานศึกษาปี 2508 ได้เสนอว่า การส่งข้อมูลจากตัวรับความรู้สึกอื่น ๆ อาจมีผลลดการส่งข้อมูลของโนซิเซ็ปเตอร์ นี่อธิบายเหตุการณ์ที่เมื่อตีค้อนลงที่นิ้ว การสะบัดมืออาจช่วยบรรเทาความเจ็บปวด เพราะข้อมูลที่ส่งไปจากตัวรับความรู้สึกอื่น ๆ จะระงับการส่งข้อมูลที่ทำให้เกิดความเจ็บปวด^[41] คือความรู้สึกสัมผัสที่เป็นแรงกลและส่งไปตามแอกซอนขนาดใหญ่ (Aβ) สามารถยับยั้งการส่งข้อมูลของโนซิเซ็ปเตอร์ซึ่งส่งไปตามใยประสาท Aδ และ C^[42]

ปรากฏการณ์นี้ต่อมาเรียกว่า Gate control theory ซึ่งใช้สร้างอุปกรณ์ที่เรียกว่า TENS (transcutaneous electrical nerve stimulation) ที่แปะอิเล็กโทรดกับส่วนร่างกายที่เจ็บ เพื่อกระตุ้นใยประสาทนำเข้าขนาดใหญ่ซึ่งช่วยระงับความเจ็บปวด^[41]

วิถีประสาทควบคุมความเจ็บปวดจากสมอง

นอกจากมีวิถีประสาทที่ส่งสัญญาณนำเข้าจากโนซิเซ็ปเตอร์ไปยังสมอง ซึ่งในที่สุดทำให้รู้สึกเจ็บ ก็ยังมีวิถีประสาทที่ส่งสัญญาณนำออกมาจากสมอง ซึ่งสามารถปรับระดับสัญญาณที่ส่งจากโนซิเซ็ปเตอร์ คือ สมองอาจปล่อยฮอร์โมนหรือสารเคมีเฉพาะอย่าง ที่มีสมรรถภาพในการระงับความปวดและสามารถลดหรือห้ามความรู้สึกเจ็บปวดได้ เขตในสมองที่ปล่อยฮอร์โมนเหล่านี้รวมเขตไฮโปทาลามัส^[43]

ปรากฏการณ์การส่งสัญญาณระงับความเจ็บปวด สามารถเห็นได้โดยกระตุ้นเขตเนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง (periaqueductal grey^[G] ซึ่งได้รับแอกซอนที่ส่งมาจากไฮโปทาลามัส^[44]) ในสมองส่วนกลาง ด้วยไฟฟ้า โดยเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองก็จะส่งสัญญาณต่อ ๆ ไปในเขตสมองที่มีหน้าที่ควบคุมความรู้สึกเจ็บปวดอื่น ๆ เช่น nucleus raphes magnus (NPG) ของ rostroventral medulla^[H] ซึ่งก็ส่งสัญญาณยับยั้งอาศัยเซโรโทนินไปยังนิวรอนชั้น 1-2-5 ในปีกหลังของไขสันหลัง และปรับระดับของสัญญาณโนซิเซ็ปเตอร์ที่ส่งจากไขสันหลังผ่าน spinothalamic tract ไปยังทาลามัส ซึ่งมีผลเป็นการระงับความปวด^[46]

นอกจากเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองแล้ว นิวเคลียสในพอนส์และ medulla อื่น ๆ รวมทั้ง locus ceruleus ก็ยังส่งสัญญาณอาศัย noradrenaline ไปยับยั้งนิวรอนในชั้น 1 และ 5 ของปีกหลังของไขสันหลังทั้งโดยตรงและโดยอ้อมอีกด้วย^[46][H]

กลไกการทำงาน

มนุษย์รู้จักสารเข้าฝิ่น (โอปิออยด์) ว่าเป็นยาแก้ปวดที่มีฤทธิ์แรงเป็นพัน ๆ ปีแล้ว แต่พึ่งใน 2-3 ทศวรรษที่ผ่านมา จึงได้ความชัดเจนว่า ในเรื่องระงับความปวด สารเข้าฝิ่นสัมพันธ์อย่างใกล้ชิดกับวิถีประสาทนำออกจากสมองที่ควบคุมความเจ็บปวด เช่นที่เริ่มจากเนื้อเทารอบท่อน้ำสมองเป็นต้น มีการค้นพบทั้งหน่วยรับความรู้สึก (receptor) ของเซลล์ที่สารเข้าฝิ่นสามารถออกฤทธิ์ และสารเข้าฝิ่นอื่น ๆ ที่ร่างกายผลิตเอง หน่วยรับความรู้สึกรวมทั้งแบบ μ, δ, และ κ และสารเข้าฝิ่นที่ร่างกายผลิตรวมทั้งเอ็นดอร์ฟิน, เอ็นโดมอร์ฟีน, enkephalin, และ dynorphin^[47] งานศึกษาต่าง ๆ ยังแสดงด้วยว่า ผลของมอร์ฟีน (ซึ่งเป็นสารเข้าฝิ่น) ต่อสมอง รวมการส่งสัญญาณยับยั้งจากสมองไปยังนิวรอนที่ไขสันหลัง และการฉีดมอร์ฟีนเข้าที่เนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง หรือเขตอื่นที่ควบคุมความเจ็บปวดโดยเฉพาะ ๆ รวมไขสันหลัง ก็สามารถระงับความปวดได้ด้วย^[44]

นิวรอนที่ผลิตเอ็นดอร์ฟิน (β-endorphin) อยู่ในไฮโปทาลามัสและส่งแอกซอนไปสุดที่เนื้อเทารอบท่อน้ำสมองและที่อื่น ๆ ส่วนนิวรอนที่มี enkephalin และ dynorphin ในตัวเซลล์และปลายแอกซอน จะพบใน rostroventral medulla ในก้านสมองและในชั้น 1-2 ของปีกหลังของไขสันหลัง^[47][I] โดยที่ปลายแอกซอนจะอยู่ใกล้กับไซแนปส์ระหว่างโนซิเซ็ปเตอร์กับ second order neuron (projection neuron) ที่ส่งสัญญาณต่อไปยังทาลามัส นอกจากนั้น หน่วยรับความรู้สึกทั้งแบบ δ และ κ ยังแสดงออกที่ปลายแอกซอนของโนซิเซ็ปเตอร์และที่เดนไดรต์ของ projection neuron ดังนั้น จึงชัดเจนว่า วิถีประสาทนำออกจากสมองที่มีหน้าที่ควบคุมความเจ็บปวดมีกลไกต่าง ๆ ในที่ที่สมควรเพื่อควบคุมการส่งสัญญาณของโนซิเซ็ปเตอร์ อันอำนวยโดยสารเข้าฝิ่นซึ่งออกฤทธิ์ที่หน่วยรับสารเข้าฝิ่นของนิวรอนต่าง ๆ ในวิถีประสาท^[44]

กระบวนการระงับความปวดอื่น ๆ ส่วนกลาง

นอกจากผลระงับความปวดที่พบใน gate control theory และวิถีประสาทที่เริ่มจาก Periaqueductal grey แล้ว ยังอาจมีวิถีประสาทอื่น ๆ ที่ช่วยระงับควบคุมความปวด^[42]

การยับยั้งความเจ็บเพราะเจ็บที่อื่น (Diffuse noxious inhibitory control, DNIC) เป็นการหยุดเจ็บในที่หนึ่งเพราะไปเจ็บอีกที่หนึ่งที่อยู่ห่าง ๆ ซึ่งอาจเป็นกลไกการทำงานของการฝังเข็มหรือการนวดหนัก ๆ^[42] คือ นิวรอนแบบ wide dynamic range ในปีกหลังของไขสันหลังที่ตอบสนองต่อสิ่งเร้าในที่หนึ่ง อาจลดหรือหยุดการส่งสัญญาณเนื่องจากสิ่งเร้าอันตรายที่อยู่ห่าง ๆ อีกที่หนึ่ง^[48] เป็นกระบวนการที่เชื่อว่าเริ่มต้นจากสมอง (medulla^[37][49]) และเชื่อว่ามีผลต่อทั้งนิวรอนแบบ wide dynamic range และนิวรอนที่ตอบสนองโดยเฉพาะต่อโนซิเซ็ปเตอร์ในปีกหลังของไขสันหลัง^[50] แต่งานศึกษาที่ตรวจสอบความแตกต่างระหว่างเพศของ DNIC พบว่า ผลที่ได้จะไม่แน่นอนขึ้นอยู่กับระเบียบวิธีการศึกษาและวิธีการวัด^[51]

การยับยั้งความเจ็บปวดจากสมองสัมพันธ์กับความคาดหวัง (Expectancy-related cortical activation) คือความคาดหวังของบุคคล (เช่นที่พบในปรากฏการณ์ยาหลอก) สามารถมีอิทธิพลต่อระบบควบคุมความเจ็บปวดและให้ผลระงับความเจ็บปวดที่เป็นจริงและวัดได้ โดยมีวิถีประสาทเหมือนกับหรือคาบเกี่ยวกับวิถีประสาทควบคุมความเจ็บปวดจากสมอง^[42]

โนซิเซ็ปเตอร์ในสัตว์ไม่ได้เลี้ยงลูกด้วยนม

โนซิเซ็ปเตอร์ปรากฏในสัตว์ไม่ได้เลี้ยงลูกด้วยนมต่าง ๆ รวมทั้งปลา^[52] และสัตว์ไม่มีกระดูกสันหลังประเภทต่าง ๆ มากมายรวมทั้งปลิง^[53] นีมาโทดา^[54] ทากทะเล^[55] และแมลงวันทอง^[56]

ถึงแม้ว่าเซลล์ประสาทเหล่านี้ มีวิถีประสาทและมีความสัมพันธ์กับระบบประสาทกลางที่แตกต่างกัน เทียบกับโนซิเซ็ปเตอร์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม แต่ว่า โนซิเซ็ปเตอร์ของสัตว์ไม่ได้เลี้ยงลูกด้วยนม ก็ยังยิงสัญญาณเพื่อตอบสนองต่อตัวกระตุ้นที่คล้ายกันกับตัวกระตุ้นในสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม ตัวอย่างเช่น ความร้อน (40 องศาเซลเซียสหรือมากกว่านั้น) สภาวะกรด แคปไซซิน และความเสียหายในเนื้อเยื่อ

การใช้ศัพท์

เนื่องจากความเข้าใจที่บกพร่องเกี่ยวกับระบบการรับรู้ความเจ็บปวด โนซิเซ็ปเตอร์จึงถูกเรียกอีกอย่างหนึ่งว่า "ตัวรับรู้ความเจ็บปวด (pain receptors)" การใช้คำนี้ไม่เข้ากันกับนิยามปัจจุบันของความเจ็บปวด ซึ่งกำหนดว่าเป็นประสบการณ์ที่เป็นอัตวิสัย^[J]

เชิงอรรถ

1. ช่องทีอาร์พี (TRP channel หรือ Transient receptor potential channel) เป็นกลุ่มของช่องไอออนโดยมากอยู่บนเยื่อหุ้มเซลล์ของเซลล์มากมายทั้งในมนุษย์และในสัตว์ มีช่องทีอาร์พีมากกว่า 28 ชนิดที่มีโครงสร้างคล้าย ๆ กัน ซึ่งแบ่งออกเป็น 2 กลุ่ม ช่องเหล่านี้สื่อความรู้สึกประเภทต่าง ๆ รวมทั้งความเจ็บปวด อุณหภูมิ รสชาติต่าง ๆ ความกดดัน และการเห็น
2. อะมีน (amine) เป็นตระกูลสารประกอบอินทรีย์และหมู่ฟังก์ชันที่มีอะตอมไนโตรเจนประกอบด้วยอิเล็กตรอนคู่โดดเดี่ยว อะมีนเป็นอนุพันธ์ของแอมโมเนีย โดยที่อะตอมไฮโดรเจนอะตอมหนึ่งหรือเกินกว่านั้นจะทดแทนด้วยอะตอมของกลุ่มอัลเคนและกลุ่มอะรัล
3. แหล่งข้อมูลอื่นระบุชั้นปีกหลังของไขสันหลังต่าง ๆ กัน คือ

   • Purves et al 2008b, Figure 10.3, pp. 235 ระบุ
     • ใยกลุ่ม C ไปสุดที่ชั้น 1 (marginal layer) และ 2 (Substantia gelatinosa)
     • ใยกลุ่ม Aδ ไปสุดที่ชั้น 1 และ 5
   • Huether et al 2014, Figure 16-1, pp. 486
     • ใยกลุ่ม C ไปสุดที่ชั้น 2 และ 5
     • ใยกลุ่ม Aδ ไปสุดที่ชั้น 2
     • ผู้เขียนกลุ่มนี้อาจแสดงว่า ใยประสาทใน Lissauer's tract (dorsolateral tract) เป็นของ second order neuron (interneuron) ซึ่งส่งแอกซอนขึ้น/ลง 1-2 ข้อต่อของไขสันหลังแล้วไปสุดที่ชั้น 1 และ 2 ของปีกหลังของไขสันหลังที่ต่างระดับกัน^[24]
4. midline thalamic nuclei หมายถึงนิวเคลียสของทาลามัสที่อยู่ทางด้าน medial ของ ventral posterior nucleus (VPN)^[28]
5. ข้อมูลเกี่ยวกับความเจ็บปวดจะส่งขึ้นไปยังสมองตามวิถีประสาทต่าง ๆ รวมทั้ง Spinothalamic tract, Spinocervical tract, Spinoreticular tract, Spinomesencephalic tract, Spinohypothalamic tract, Spinoparabrachial tract, และ Spinolimbic tract^[29]
6. อัลโลดีเนีย (allodynia) เป็นความเจ็บปวดที่เกิดขึ้นจากตัวกระตุ้น ที่ตามปกติแล้ว ไม่ก่อให้เกิดความเจ็บปวด ตัวกระตุ้นโดยอุณหภูมิหรือโดยแรงกลสามารถก่อให้เกิดอัลโลดีเนีย และมักจะเกิดขึ้นหลังจากความบาดเจ็บในเขต ๆ หนึ่ง อัลโลดีเนียต่างจากภาวะรู้สึกเจ็บมากกว่าปรกติ (hyperalgesia) ซึ่งเกิดจากปฏิกิริยาที่เพิ่มความเจ็บปวดเกินจริง ต่อตัวกระตุ้นที่ปกติก่อให้เกิดความเจ็บปวด
7. เนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง (periaqueductal grey) เป็นเนื้อเทาที่อยู่รอบ ๆ ท่อน้ำสมอง ใน tagmentum ของสมองส่วนกลาง มีบทบาทในการปรับระดับความเจ็บปวดที่ส่งมาที่ระบบประสาทส่วนปลาย และในพฤติกรรมป้องกันตัว
8. Purves et al (2008b) ระบุว่า periaqueductal grey ส่งสัญญาณไปยัง parabrachial nucleus, reticular formation ใน medulla, locus ceruleus, และ Raphe nuclei ซึ่งก็ส่งสัญญาณต่อไปยังปีกหลังของไขสันหลัง^[45]
9. Huether et al (2014) ระบุว่า

   • enkephalin เป็นสารโอปิออยด์ธรรมชาติที่มีมากสุด และพบในไฮโปทาลามัส, เนื้อเทารอบท่อน้ำสมอง (PAG), nucleus raphes magnus (NPG), และปีกหลังของไขสันหลัง
   • endorphin พบใน PAG และ β-endorphin พบในไฮโปทาลามัสและต่อมใต้สมอง
   • dynorphin มีฤทธิ์แรงสุด พบในไฮโปทาลามัส, ก้านสมอง, PAG-rostral ventromedial medulla system, และไขสันหลังรวมทั้งปีกหลัง
10. คือ การยิงศักยะงานของโนซิเซ็ปเตอร์ และระดับการยิงศักยะงาน ไม่ได้ก่อให้เกิดความเจ็บปวดโดยตรง แต่ว่า โนซิเซ็ปเตอร์ส่งข้อมูลที่อาจจะก่อให้เกิดความรู้สึกเจ็บปวดในที่สุด ไปยังระบบประสาทกลาง และระบบประสาทกลางนั่นแหละ มีปฏิกิริยาซึ่งในที่สุดให้ผลเป็นความรู้สึกเจ็บปวดซึ่งเป็นอัตวิสัย