Антрацикліни

Антрацикліни — це клас препаратів, що використовуються в хіміотерапії злоякісних пухлин, які отримують з бактерій Стрептоміцетів^[2][3]. Ці сполуки використовуються для лікування багатьох видів раку, включаючи лейкемію, лімфоми, рак молочної залози, шлунка, матки, яєчників, сечового міхура та рак легенів. Першим відкритим антрацикліном був даунорубіцин (торгова назва Daunomycin), який у природних умовах виробляється Streptomyces peucetius, видом Актинобактерій. Клінічно найбільш важливими антрациклінами є доксорубіцин, даунорубіцин, епірубіцин та ідарубіцин^[4].

Доксорубіцин як інтеркалюючий агент. Дві молекули доксорубіцину вбудовані в ДНК.^[1]

Антрацикліни є одними з найефективніших протипухлинних препаратів, коли-небудь розроблених, і ефективні проти більшої кількості типів раку, ніж будь-який інший клас хіміотерапевтичних засобів^[4][5][6]. Їх основним побічним ефектом є кардіотоксичність, що значно обмежує їх корисність. Також було показано, що застосування антрациклінів суттєво пов'язане з тяжкою або фебрильною нейтропенією 1 циклу^[7]. Інші побічні ефекти включають блювоту.

Препарати діють головним чином шляхом інтеркаляції в ДНК і перешкоджають метаболізму ДНК і виробленню РНК. Цитотоксичність зумовлена головним чином інгібуванням топоізомерази II після того, як фермент індукує розрив ДНК, запобігаючи повторному розриву та призводячи до загибелі клітини. Основною структурою антрациклінів є тетрациклічна молекула з антрахіноновим каркасом, з'єднаним із цукровим фрагментом глікозидним зв'язком. Коли клітина поглинає чотирикільцеву структуру, вона вставляється між парами основ ДНК, тоді як цукор знаходиться в незначній борозенці та взаємодіє з сусідніми парами основ.

Історія

Даунорубіцин - це червоний пігментований препарат, який був відкритий на початку 1960-х років. Він був виділений зі штаму Streptomyces peucetius Ді Марко та його колегами, які працювали на дослідницькі лабораторії Farmitalia в Італії, і назвали його дауноміцин^[8]. Приблизно в той же час Дюбост і його колеги у Франції також відкрили цю сполуку і назвали її рубідоміцином^[9]. Даунорубіцин був прийнятий як міжнародна назва^[4]. Спочатку було виявлено, що він має активність проти мишачих пухлин, а потім у клінічних випробуваннях було встановлено, що він активний проти лейкемії та лімфом.

Доксорубіцин був виділений з мутованого варіанту S. peucetius (var. caesius). Він відрізняється від даунорубіцину лише додаванням гідроксильної групи в положенні вуглецю 14. Ця модифікація значно змінює активність препарату, роблячи його високоефективним проти широкого спектру солідних пухлин, лейкемії та лімфом. Це стандарт, за яким оцінюють нові антрацикліни^{[10][11][12][13][14]}.