Кальциневрин

Кальциневрин (CaN) — це кальцій- і кальмодулін- залежна серин/треонін-протеїнова фосфатаза (також відома як протеїнова фосфатаза 3 і кальцій-залежна серин-треонін-фосфатаза). ^[2] Він активує Т-клітини імунної системи і може блокуватися ліками. Кальциневрин активує ядерний фактор цитоплазми активованих Т-клітин (NFATc), фактор транскрипції, шляхом його дефосфорилювання. Потім активований NFATc переміщується в ядро, де він посилює експресію інтерлейкіну 2 (IL-2), який, у свою чергу, стимулює ріст і диференціювання відповіді Т-клітин. Кальциневрин є мішенню для класу препаратів, які називаються інгібіторами кальциневрину, до яких належать циклоспорин, воклоспорин, пімекролімус і такролімус .

Кристалографічна структура гетеродимеру кальциневрину, що складається з каталітичної (PPP3CA) та регуляторної (PPP3R1) субодиниць. ^[1]

Структура

Кальциневрин є гетеродимером каталітичної субодиниці, що зв’язує кальмодулін, кальциневрину А, вагою 61 кДа, і регуляторної субодиниці, що зв’язує Ca²⁺, кальциневрину В, вагою 19 кДа. Існує три ізоферменти каталітичної субодиниці, кожен з яких кодується окремим геном (PPP3CA, PPP3CB і PPP3CC) і дві ізоформи регуляторної, також кодовані окремими генами (PPP3R1, PPP3R2).

protein phosphatase 3, catalytic subunit, alpha isozyme Ідентифікатори Символ PPP3CA Інші символи CALN, CALNA Entrez 5530 HUGO 9314 OMIM 114105 RefSeq NM_000944 UniProt Q08209 Інша інформація Шифр КФ 3.1.3.16 Локус Хр. 4 q24

protein phosphatase 3, catalytic subunit, beta isozyme Ідентифікатори Символ PPP3CB Інші символи CALNB Entrez 5532 HUGO 9315 OMIM 114106 RefSeq NM_021132 UniProt P16298 Інша інформація Шифр КФ 3.1.3.16 Локус Хр. 10 q22.2

protein phosphatase 3, catalytic subunit, gamma isozyme Ідентифікатори Символ PPP3CC Entrez 5533 HUGO 9316 OMIM 114107 RefSeq NM_005605 UniProt P48454 Інша інформація Шифр КФ 3.1.3.16 Локус Хр. 8 p21.3

protein phosphatase 3, regulatory subunit B, alpha Ідентифікатори Символ PPP3R1 Entrez 5534 HUGO 9317 OMIM 601302 RefSeq NM_000945 UniProt P63098 Інша інформація Шифр КФ 3.1.3.16 Локус Хр. 2 p14

protein phosphatase 3, regulatory subunit B, beta Ідентифікатори Символ PPP3R2 Entrez 5535 HUGO 9318 OMIM 613821 RefSeq NM_147180 UniProt Q96LZ3 Інша інформація Шифр КФ 3.1.3.16 Локус Хр. 9 q31

Механізм дії

Коли антигенпрезентувальна клітина взаємодіє з Т-клітинним рецептором на Т-клітинах, відбувається підвищення цитоплазматичного рівня кальцію, який активує кальциневрин шляхом зв’язування регуляторної субодиниці та активації зв’язування кальмодуліну. ^[3] Кальциневрин індукує фактори транскрипції (NFAT), важливі для транскрипції генів IL-2. IL-2 активує лімфоцити Т-хелпери та індукує продукцію інших цитокінів. Таким чином, він керує дією цитотоксичних лімфоцитів. Вважається, що кількість IL-2, що виробляється Т-хелперами, значно впливає на ступінь імунної відповіді.

Клінічна значущість

Ревматичні захворювання

Інгібітори кальциневрину призначають при ревматоїдному артриті (РА) у дорослих як монопрепарат або в комбінації з метотрексатом. Мікроемульсійна форма схвалена Управлінням з продовольства і медикаментів США для лікування важкої форми РА. Його також призначають при: псоріатичному артриті, псоріазі, гострій очній хворобі Бехчета, ювенільному ідіопатичному артриті, дорослому та ювенільному поліміозиті та дерматоміозиті, дорослому та юнацькому системному червоному вовчаку, дорослому вовчаковому мембранозному нефриті, системній склеродермії, апластичній анемії, стероїдно-резистентному нефротичному синдромі, атопічному дерматиті, тяжкій кортикостероїдозалежній астмі, тяжкому виразковому коліті, вульгарній пухирчатці, міастенії та хворобі сухого ока з або без синдрому Шегрена (вводять у вигляді офтальмологічної емульсії). ^[4]

Шизофренія

Кальциневрин пов'язаний з рецепторами кількох хімічних речовин мозку, включаючи глутамат, дофамін і ГАМК. ^[5] Експеримент із генетично зміненими мишами, які не могли виробляти кальциневрин, показав схожі симптоми, що й у людей із шизофренією: порушення робочої пам’яті, дефіцит уваги, аномальна соціальна поведінка та кілька інших аномалій, характерних для шизофренії. ^[6]

Цукровий діабет

Кальциневрин разом із NFAT може покращити функцію бета-клітин підшлункової залози діабетиків. ^{[7] [8]} Таким чином, такролімус збільшує ризик розвитку нового діабету після трансплантації нирки. ^[9] Сигналізація кальциневрин/NFAT необхідна для перинатального дозрівання та функціонування легень. ^[10]

Трансплантація органів

Інгібітори кальциневрину, такі як такролімус і циклоспорин, використовуються для пригнічення імунної системи в реципієнтів алотрансплантованих органів, щоб запобігти відторгненню трансплантованої тканини. ^[10]

Взаємодії

Показано, що кальциневрин взаємодіє з RCAN1 ^[11] і AKAP5 . ^[12]