Мікофенолова кислота

Мікофенолова кислота (англ. Mycophenolic acid, лат. Acidum mycophenolicum) — природний лікарський препарат, який є продуктом життєдіяльності грибків Penicillium stoloniferum та Penicillium echinulatum^[2][3][4] (уперше отриманий із Penicillium brevicompactum^[5]), та застосовується перорально^[3][6][7] та внутрішньовенно.^[8] Мікофенолова кислота застососовується як у вигляді натрієвої солі, так і у вигляді етеру мофетилу мікофенолату.^[9][10]

Мікофенолова кислота
Систематизована назва за IUPAC
(4E)-6-(4-Hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1,3-dihydro-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid
Класифікація
ATC-код	L04AA06
PubChem	446541
CAS	24280-93-1
DrugBank
Хімічна структура
Формула	C17H20O6
Мол. маса	320,34 г/моль
Фармакокінетика
Біодоступність	72—94% (пероральн.)
Метаболізм	Печінка
Період напіввиведення	12 год.
Екскреція	Нирки (93 %), фекалії (6 %)
Реєстрація лікарського засобу в Україні
Назва, фірма-виробник, країна, номер реєстрації, дата	МІФОРТИК, «Новартіс Фарма Штейн АГ»,Швейцарія UA/8947/01/02 09.08.2013-09/08/2018 СЕЛЛСЕПТ, «Рош С.п.А.»/«Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд»/«ГП Гренцах Продукцьйонс ГмбХ»,Італія/Швейцарія/Німеччина UA/6612/01/01 09.07.2012-09.07.2017 [1]

Історія

Мікофенолова кислота уперше виділена в 1893 році італійським ученим Бартоломео Госіо із продуктів життєдіяльності грибка Penicillium glaucum (пізніше отримав нову назву Penicillium brevicompactum). У дослідженнях у нової хімічної сполуки виявлено антибактеріальні властивості.^[5] Ця хімічна сполука стала першим антибіотиком, виділеним у чистій кристалічній формі. Проте про дане дослідження на деякий час забули^[11], і дана сполука була повторно відкрита в 1912 році американськими науковцями Олсбергом і Блеком у 1912 році. які й присвоїли їй назву мікофенолова кислота. У їх дослідженнях мікофенолова кислота продемонструвала виражений антибактеріальний, протигрибковий, противірусний, протипухлинний та антипсоріатичний ефект.^[12] Проте у зв'язку із численними побічними ефектами мікофенолова кислота не отримала розповсюдження як антибактеріальний препарат. Із розвитком трансплантології сполукою знову зацікавились у зв'язку із її імуносупресивними властивостями. Сполуки мікофенолової кислоти досліджувались південноафриканським ученим Ентоні Аллісоном разом із його дружиною Елсі Югуї^[13], якими підтверджено імуносупресивні властивості мікофенолової кислоти та її сполук.^[14][15] Ефективність мікофенолової кислоти у профілактиці реакції відторгнення трансплантату показано в дослідженнях на лабораторних пацюках.^[16][17] Мікофенолова кислота упе почала випускатись двома швейцарськими компаніями — у вигляді мікофенолату натрію компанією «Novartis» під торговою маркою «Міфортік», та у вигляді мофетилу мікофенолату компанією «Roche» під торговою маркою «Селлсепт».^[18]

Фармакологічні властивості

Мікофенолова кислота — природний лікарський засіб, який отримується з продуктів життєдіяльності Penicillium stoloniferum або Penicillium echinulatum. Механізм дії препарату полягає в інгібуванні ферменту інозинмонофосфатдегідрогенази.^[3][6][7] Це призводить до зупинки синтезу пуринових нуклеотидів, наслідком чого є пригнічення проліферації переважно T та B-лімфоцитів, оскільки вони є найбільш залежними клітинами від синтезу новоутворених пуринових нуклеотидів.^[19][7] Мікофенолова кислота також пригнічує перехід фукози та манози до глікопротеїнів, які є основою селектинів, які відповідають за прикріплення лімфоцитів до ендотелію та їх транміграції в екстравазальний простір. У результаті цього пригнічення гальмується вихід лімфоцитів до вогнища запалення, а також гальмування реакції відторгнення трансплантату.^[19] Мікофенолова кислота застосовується переважно як імунодепресант у складі комбінованої імуносупресивної терапії при трансплантації органів для запобігання або лікування реакції відторгнення трансплантату^[3][6][7], в тому числі ефективна для лікування та запобігання гострих кризів відторгнення.^[20][19] Мікофенолова кислота як цитостатик може застосовуватися для лікування ревматологічних захворювань, зокрема, системних васкулітів.^[21] Препарат також застосовується для лікування стероїд-резистентного нефротичного синдрому, у тому числі у дітей.^[10] Описаний позитивний досвід застосування препаратів мікофенолової кислоти при апластичній анемії.^[9] Мікофенолова кислота застосовується як у вигляді натрієвої солі, так і у вигляді етеру мофетилу мікофенолату^[3][7], проте, згідно клінічних та фармако-економічних досліджень, ефективнішим є застосування препарату у вигляді мофетилу мікофенолату.^[4]

Фармакокінетика

Мікофенолова кислота швидко всмоктується після перорального застосування, біодоступність препарату при пероральному застосуванні при застосуванні у вигляді натрієвої солі становить 72 %, при застосуванні у вигляді мофетилу мікофенолату 94 %. Максимальна концентрація препарату досягається протягом 1—1,5 годин після перорального застосування, та може знижуватися при прийомі жирної їжі. Мікофенолова кислота майже повністю (на 97 %) зв'язується з білками плазми крові. Метаболізується препарат у печінці із утворенням неактивних метаболітів. Виводиться мікофенолова кислота із організму переважно із сечею (на 93 %), лише 6 % препарату виводиться із фекаліями. Період напіввиведення мікофенолової кислоти становить у середньому 12 годин, даних за збільшення цього часу у хворих із порушенням функції печінки або нирок немає.^[6]

Показання до застосування

Мікофенолова кислота застосовується у комбінації з циклоспорином та глюкокортикоїдними гормонами для профілактики реакції відторгнення трансплантату.^[3][6][7]

Побічна дія

При застосуванні мікофенолової кислоти побічні ефекти спостерігаються досить часто.^[20] Серед побічних ефектів мікофенолової кислоти найчастішими є^[3][6][7]:

• Алергічні реакції та з боку шкірних покривів — свербіж шкіри, гіпертрихоз, алопеція, акне, виразки на шкірі, злоякісні новоутвори на шкірі.
• З боку травної системи — гіпертрофія ясен, гінгівіт, виразковий стоматит, нудота, блювання, діарея або запор, езофагіт, біль у животі, проктит, гастроетрерит, гепатит, шлунково-кишкові кровотечі.
• З боку нервової системи — запаморочення, депресія, парестезії, тремор, сонливість, кон'юнктивіт, катаракта, амбліопія.
• З боку серцево-судинної системи — артеріальна гіпертензія або гіпотензія, стенокардія, фібриляція передсердь, тахікардія.
• З боку опорно-рухового апарату — артралгії, міалгії, спазми м'язів, міастенія.
• З боку дихальної системи — кашель, задишка, фарингіт, синусити, бронхоспазм, набряк легень, плевральний випіт, приступ бронхіальної астми.
• З боку сечостатевої системи — некроз канальців нирок, дизуричні явища, альбумінурія, гематурія, гідронефроз, пієлонефрит.
• Інфекційні ускладнення — сепсис, інфекції сечових шляхів, кандидоз травних шляхів, аспергільоз, герпетичні та цитомегаловірусні інфекції, грипоподібний синдром.
• З боку ендокринної системи та обміну речовин — гіперглікемія (з імовірністю розвитку цукрового діабету), порушення функції паращитовидних залоз, гіперхолестеринемія, гіпопротеїнемія, збільшення маси тіла, гіпофосфатемія, гіпер- або гіпокаліємія, гіпер- або гіпокальціємія, гіперволемія, ацидоз.
• Зміни в лабораторних аналізах — анемія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, лейкопенія, поліцитемія, панцитопенія, підвищення рівня креатиніну та сечовини в крові, підвищення рівня сечової кислоти в крові, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня активності ферментів печінки в крові.
• Інші побічні ефекти — лімфопроліферативні захворювання, екхімози, зниження потенції.

Протипокази

Мікофенолова кислота протипоказана при підвищеній чутливості до препарату та його сполук, вагітності та годуванні грудьми. З обережністю препарат застосовують при загостренні хронічних захворювань травної системи.^[3][6][7]

Форми випуску

Мікофенолова кислота випускається у вигляді натрію мікофенолату в таблетках по 0,18 та 0,36 г^[22]; та у вигляді мофетилу мікофенолату в таблетках та желатинових капсулах по 0,25 та 0,5 г.^[23]