半胱氨酸蛋白酶

半胱氨酸蛋白酶（英語：Cysteine proteases或Thiol proteases）是降解蛋白質的水解酶。這些蛋白酶具有共同的催化機制，包括催化三聯體或二聯體中的親核半胱氨酸硫醇。^[1]

半胱氨酸肽酶，CA族
半胱氨酸肽酶木瓜蛋白酶與其共價抑制劑E-64複合的晶體結構。資料取自PDB: 1PE6​
鑑定
標誌	Peptidase_C1
Pfam	PF00112（舊版）
Pfam宗系	CL0125（舊版）
InterPro（英語：InterPro）	IPR000668
SMART（英語：Simple Modular Architecture Research Tool）	SM00645
PROSITE（英語：PROSITE）	PDOC00126
MEROPS	C1
SCOP（英語：Structural Classification of Proteins）	1aec / SUPFAM
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）家族	355
OPM（英語：Orientations of Proteins in Membranes database）蛋白	1m6d
現有可用的蛋白結構： Pfam 結構（舊版） / ECOD PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum（英語：PDBsum） 結構概要

1873年由Gopal Chunder Roy發現，第一個被分離和表徵的半胱氨酸蛋白酶是木瓜蛋白酶，從番木瓜中獲得。半胱氨酸蛋白酶常見於水果中，包括木瓜、菠蘿、無花果和獼猴桃。果實未成熟時，蛋白酶的比例往往更高。事實上，已知數十種不同植物科的乳膠都含有半胱氨酸蛋白酶。^[2]半胱氨酸蛋白酶被用作肉嫩化劑的成分。

分類

MEROPS蛋白酶分類系統包括14個超家族以及幾個當前未分配的家族（截至 2013 年），每個都包含許多家族。每個超家族在不同的蛋白質摺疊中使用催化三聯體或二聯體，因此代表了催化機制的趨同進化。

對於超家族，P代表包含親核體類家族混合物的超家族，而C代表純半胱氨酸蛋白酶超家族。在每個超家族中，家族由它們的催化親核試劑指定（C代表半胱氨酸蛋白酶）。

半胱氨酸蛋白酶家族

超家族	家族	例子
CA	C1，C2，C6，C10，C12，C16，C19，C28，C31，C32，C33，C39，C47，C51，C54，C58，C64，C65，C66，C67，C70，C71，C76，C78，C83，C85，C86，C87，C93，C96，C98，C101	木瓜蛋白酶（番木瓜）[3]，菠蘿蛋白酶（菠蘿），組織蛋白酶K（地錢）[4]和鈣蛋白酶（人類）
CD	C11，C13，C14，C25，C50，C80，C84	半胱天冬酶1（褐鼠）和分離酶（釀酒酵母）
CE	C5，C48，C55，C57，C63，C79	Adenain（人類腺病毒2型）
CF	C15	焦穀氨醯肽酶I（解澱粉芽孢桿菌）
CL	C60，C82	分選酶A（金黃色葡萄球菌）
CM	C18	C型肝炎病毒肽酶2（C型肝炎病毒）
CN	C9	辛德比斯病毒型nsP2肽酶（辛德比斯病毒）
CO	C40	二肽基肽酶VI（球形賴氨酸芽孢桿菌C3-41）
CP	C97	DeSI-1肽酶（家鼠）
PA	C3，C4，C24，C30，C37，C62，C74，C99	菸草蝕刻病毒蛋白酶（菸草蝕刻病毒）
PB	C44，C45，C59，C69，C89，C95	醯胺基磷酸核糖基轉移酶前體（人類）
PC	C26，C56	γ穀氨醯水解酶（褐鼠）
PD	C46	刺蝟信號通路（黑腹果蠅）
PE	P1	β肽基氨基肽酶（人類布魯氏菌）
未分配	C7，C8，C21，C23，C27，C36，C42，C53，C75

催化機制

半胱氨酸蛋白酶介導肽鍵斷裂的反應機制。

半胱氨酸蛋白酶催化肽鍵水解的反應機制的第一步是具有鹼性側鏈的相鄰胺基酸（通常是組氨酸殘基）使酶活性位點中的硫醇去質子化。下一步是去質子化半胱氨酸的陰離子硫對底物羰基碳的親核攻擊。在這一步中，底物的片段與氨基端一起釋放，蛋白酶中的組氨酸殘基恢復到去質子化的形式，並且形成將底物的新羧基端與半胱氨酸硫醇連接的硫酯中間體。因此，它們有時也稱為硫醇蛋白酶。硫酯鍵隨後水解以在剩餘的底物片段上產生羧酸部分，同時再生游離酶。^[5]

生物學上的重要性

半胱氨酸蛋白酶發揮著多方面的作用，幾乎在生理和發育的各個方面。在植物中，它們在生長和發育以及儲存蛋白（如種子中）的積累和動員中很重要。此外，它們還參與信號通路以及對生物和非生物脅迫的反應。^[6]在人類和其他動物中，它們負責衰老和細胞凋亡（程序性細胞死亡），MHCII類分子類免疫反應，激素原處理和細胞外基質重塑對骨骼發育很重要。巨噬細胞和其他細胞在特殊條件下將彈性半胱氨酸蛋白酶調動到其表面的能力也可能導致在動脈粥樣硬化和肺氣腫等疾病的炎症部位加速膠原蛋白和彈性蛋白降解。^[7]幾種病毒（例如脊髓灰質炎和C型肝炎）將其整個基因組表達為單個大量多聚蛋白，並使用蛋白酶將其切割成功能單元（例如，菸草蝕刻病毒蛋白酶）。

調節

半胱氨酸蛋白酶的活性受一些一般機制的調節，包括酶原的產生、選擇性表型、pH調節、細胞區室化以及內源性抑制劑對其酶活性的調節，這似乎是與調節相關的最有效機制半胱氨酸蛋白酶的活性。

蛋白酶通常被合成為稱為酶原的大蛋白質前體，例如絲氨酸蛋白酶前體胰蛋白酶原和糜蛋白酶原，以及天冬氨酸蛋白酶前體胃蛋白酶原。蛋白酶通過去除抑制片段或蛋白質而被激活。一旦蛋白酶被遞送到特定的細胞內區室（例如溶酶體）或細胞外環境（例如胃），就會發生活化。該系統可防止產生蛋白酶的細胞被它破壞。

蛋白酶抑制劑通常是具有進入或阻斷蛋白酶活性位點以防止底物進入的結構域的蛋白質。在競爭性抑制中，抑制劑與活性位點結合，從而防止酶與底物相互作用。在非競爭性抑制中，抑制劑與別構位點結合，從而改變活性位點並使其無法接近底物。

蛋白酶抑制劑的例子：

• 絲氨酸蛋白酶抑制劑
• 半胱氨酸蛋白酶抑制劑
• 凋亡抑制劑

用途

潛在藥物

目前沒有廣泛使用半胱氨酸蛋白酶作為經批准的有效驅蟲劑，但對該主題的研究是一個有前途的研究領域。已發現從這些植物中分離的植物半胱氨酸蛋白酶具有高蛋白水解活性，已知可消化線蟲動物門的表皮，並且毒性非常低。^[8]已經報道了針對線蟲動物門如多形螺旋線蟲的意思、旋毛蟲、巴西日圓線蟲、鼠鞭蟲和錫蘭鉤口線蟲等線蟲的成功結果；絛蟲Rodentolepis microstoma和豬棘頭動物寄生蟲Macracanthorynchus hirundinaceus。^[9]半胱氨酸蛋白酶的一個有用特性是抗酸消化，允許口服給藥。它們為目前的驅蟲藥提供了另一種作用機制，人們認為不太可能產生抗藥性，因為這需要徹底改變蠕蟲角質層的結構。

在幾種傳統藥物中，木瓜、菠蘿和無花果的果實或乳膠被廣泛用於治療人類和牲畜的腸道蠕蟲感染。

其他

半胱氨酸蛋白酶被用作牲畜的飼料添加劑，以提高蛋白質和胺基酸的消化率。^[10]