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神經醯胺
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神經醯胺（英文：Ceramide）是一個蠟質脂質分子家族。神經醯胺分子是由一個鞘胺醇分子和一個脂肪酸分子構成的。神經醯胺在真核細胞的細胞膜中有較高的濃度，因為其是磷脂雙分子層的主要成分——鞘磷脂的組成成分。以前的假設是，神經醯胺和其他鞘脂細胞膜內的鞘脂都是純粹的支持性的結構分子。相對而言，現在認為神經醯胺可以參加各種各樣的細胞信號通路。相關的例子包括調節細胞的分化 、增殖和細胞計畫性死亡（PCD）。
神經醯胺的英文「ceramide」來自拉丁語中的 cera （蠟）和 amide （醯胺）。神經醯胺是覆蓋在新生人類嬰兒皮膚上的蠟狀或乳酪狀的白色物質——胎脂的組成成分之一。
神經醯胺的合成通路
神經醯胺的合成有三個主要的通路。鞘磷脂酶途徑使用酶分解細胞膜中的鞘磷脂並釋放的神經醯胺。從頭合成途徑從簡單的分子合成神經醯胺。神經醯胺的合成也可能通過分解複雜的鞘質，最後降解為鞘胺醇，然後重複利用，通過再醯化形成神經醯胺。最後這種途徑被稱為再利用路徑。
鞘磷脂的水解由鞘磷脂酶催化。鑑於鞘磷脂是細胞膜中最常見的四種磷脂之一，這種產生神經醯胺的途徑提示，細胞膜是導致細胞計畫性死亡的胞外信號的靶標。已有研究表明，當電離輻射引起某些細胞凋亡時，輻射會活化細胞膜上的神經鞘磷脂酶，最終導致神經醯胺的產生。[1]
神經醯胺的從頭合成開始於棕櫚酸和絲胺酸的縮合，形成3-酮基-二氫鞘胺醇。該反應由絲胺酸棕櫚醯轉移酶催化，是該途徑的限速步驟。3- 酮基-二氫鞘胺醇繼續被還原為二氫鞘胺醇，接著由（二氫）鞘胺醇合成酶經醯化反應生成二氫神經醯胺。生成神經醯胺的最後一步由二氫神經醯胺去氫酶催化。 神經醯胺的從頭合成發生在內質網中，隨後通過囊泡或神經醯胺轉運蛋白 CERT 被運送到高基氏體。神經醯胺一旦進入高基氏體，就能進一步轉化為其他鞘脂，如鞘磷脂和複合鞘糖脂。[2]
鞘胺醇和糖鞘脂和組成型降解發生在酸性亞細胞間室、晚期內體和溶體中發生，最終目的是產生鞘胺醇。對鞘糖脂而言，外水解酶在酸性最佳pH條件下促使寡醣鏈末端逐步釋放單醣單元，只留下分子中的鞘胺醇部分，這在之後會有助於生成神經醯胺。 神經醯胺可被酸性神經醯胺酶進一步水解生成鞘胺醇和游離脂肪酸，與神經醯胺不同的是，後兩者都能離開溶體。溶體釋放的長鏈鞘胺醇基可能重新進入神經醯胺或1-磷酸-鞘胺醇的合成途徑。再利用路徑將長鏈鞘胺醇進行再利用，在神經醯胺合酶的催化下重新形成神經醯胺。因此，神經醯胺合成酶家族成員可能會捕獲溶體釋放的，位於內質網表面或位於內質網相關膜的游離鞘胺醇。值得注意的是，據估計，再利用路徑貢獻了50% 至90% 的神經鞘脂生物合成。[3]
生理作用
作為有生物活性的脂質、神經醯胺牽涉到各種各樣的生理功能，包括凋亡、細胞生長停滯、分化、細胞衰老、細胞遷移和粘著。神經醯胺的作用及其下游的代謝物也已在一些病理狀態中被提及，包括癌症 ，神經退行性疾病 、糖尿病、微生物病變、肥胖症和炎症 。[4][5]
當由於toll樣受體（TLR4）的飽和脂肪活化而合成時，神經醯胺能誘導骨骼肌的胰島素抵抗 。[6] 不飽和脂肪 則不具有這種效果。神經醯胺在許多組織中都能通過抑制Akt / PKB信號通路來誘導胰島素抵抗。[7] 神經醯胺聚集LDL膽固醇導致動脈壁中的LDL滯留，從而導致動脈粥樣硬化，動脈硬化後進而導致中風及心血管相關疾病。[8] 神經醯胺通過活化蛋白磷酸酶2（PP2A）引起內皮功能障礙。[9] 在粒線體中，神經醯胺能抑制電子傳遞鏈以及誘發活性氧物質的產生。[10]
神經醯胺研究最多的作用之一，是其作為一種凋亡分子的功能。細胞凋亡，或Ⅰ型 細胞計畫性死亡，對於維持正常細胞穩態至關重要，是應對許多形式細胞應激的重要生理反應。在用許多凋亡劑處理後的細胞中都已發現了神經醯胺的積累，包括電離輻射，[11] 紫外線 ，[12] 腫瘤壞死因子-α,[13] 和化療試劑的。這提示了神經醯胺在所有這些藥劑的生物反應中的作用。由於其在癌細胞中的凋亡誘導作用，神經醯胺被稱為「腫瘤抑制脂質」。一些研究試圖進一步確定神經醯胺在細胞死亡事件中的具體作用，一些證據表明，神經醯胺在粒線體上游起作用，誘導細胞凋亡。 然而，由於關於神經醯胺在細胞凋亡中的作用的研究的矛盾和可變性，該脂質調節細胞凋亡的機制仍然是難以捉摸的。[14]
神經醯胺是人體皮膚表皮層中細胞外間質中的酯質的主要成分。[15][16] 神經醯胺與膽固醇和飽和脂肪酸一起，產生一個不透水的保護性結構，以防止過多的水分蒸發，同時也阻止微生物的進入。在增生紊亂型銀屑病中，透水性屏障是受損的。
細胞外間質中的酯質是由50% 的神經醯胺、25% 的膽固醇和15% 的游離脂肪酸組成。[17] 角質層細胞外脂質片層的關鍵成分是超長鏈(C28-C36)神經醯胺。[18] 隨著年齡的增長，神經醯胺和膽固醇在人體角質層中的含量會下降。[19] 臨床試驗顯示，使用富含神經醯胺的小麥提取物而不是安慰劑能增加皮膚的水合。[20]
神經醯胺合成通過增加 SOCS3的表現，同時導致瘦素抵抗和胰島素抵抗的。[21] 神經醯胺水平升高導致胰島素訊息傳遞途徑的抑制和c-Jun胺基末端激酶(JNK)的絲胺酸磷酸化，從而導致胰島素抵抗。[22]
已知能誘導神經醯胺生成的物質
神經醯胺信號產生的機制
目前，神經醯胺作為一種傳訊分子的作用方式還不清楚。
一個假設是，在質膜中產生的神經醯胺增強了膜的剛性，並穩定了較小的脂質平台，即脂筏，使它們成為傳訊分子的平台。 此外，由於膜的一個小葉上的筏可以引起雙層的另一個小葉的局部變化，其可以潛在地充當胞外信號到在胞內信號之間的連接。
用途
神經醯胺可以作為一些局部皮膚藥物的成分，用於補充治療皮膚疾病，如濕疹。[29] 它們也被用於化妝品，如一些肥皂，洗髮水，護膚霜和防曬霜。[30] 此外，正在探索神經醯胺作為潛在的癌症治療手段的可能。[31]
細菌中的神經醯胺
參考文獻
外部連結
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