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視交叉上核
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視交叉上核（英語：Suprachiasmatic nucleus）是位於下視丘中由一簇神經元組成的核團，處於視交叉上方。它是調節動物睡眠‑覺醒周期的核心部位[1][2]，其通過接收來自光敏性視網膜神經節細胞的光信號輸入，以協調體內各處細胞的生物鐘，並使整體節律與環境的光暗周期同步。其產生的神經電活動與激素以約24小時為周期，調控體溫、代謝等多種生理功能[1][3]。
該核團與大腦的多個區域廣泛連接，其內部包含有多種細胞類型、神經遞質及神經肽，如抗利尿激素和血管活性腸肽。若其受損或功能紊亂，則常會導致睡眠障礙及情緒障礙，這進一步凸顯了視交叉上核在維持正常晝夜節律中的關鍵作用[4]。
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神經解剖
視交叉上核位於下視丘的前部，緊貼第三腦室的兩側、視交叉的上方，由兩個亞核構成，總計約有1萬個神經元[5]。其形態具有物種特異性，不同細胞表型的分布差異可影響其整體形態[6]。
該核團可分為腹外側部（核心區）與背內側部（外殼區）。二者在生物鐘的基因表達模式上存在差異：核心區的基因表達受外界刺激調節，而外殼區則為固有表達[5]。
核心區接受三條主要的傳入通路：視網膜‑下視丘束、膝狀體‑下視丘束以及部分中縫核的投射。外殼區則主要接受核心區及其他下視丘區域的輸入。而主要傳出投射則前往室旁下區和下視丘背內側核，二者共同介導了視交叉上核對全身晝夜節律的調控作用[6]。
在視交叉上核內含量最豐富的神經肽有精氨酸加壓素、血管活性腸肽和PIH肽，它們分別分布於不同區域。精氨酸加壓素的神經元集中於外殼區。血管活性腸肽與PIH肽的神經元則主要位於核心區[7]。
生物鐘
多種生物（細菌、植物、真菌、動物）均表現出基於基因的近24小時節律[8]。雖然其分子機制均涉及類似的遺傳反饋環路，但具體基因在各界生物中為獨立演化而成。哺乳動物的行為與生理的多方面（如睡眠、活動、警覺、激素水平、體溫、免疫功能及消化活動）均呈現出晝夜節律性。
早期研究通過破壞倉鼠的視交叉上核，發現其晝夜活動節律完全消失；而將正常倉鼠的視交叉上核移植至受損倉鼠體內後，受體倉鼠會呈現供體倉鼠的節律特徵。這些實驗表明，視交叉上核足以在倉鼠中自主產生晝夜節律[9]。
後續有研究顯示，大鼠的骨骼肌、肝臟及肺組織在體外培養時也能產生24小時節律，但會隨時間的推移逐漸減弱，而視交叉上核的節律則能持續維持[10]。這支持了視交叉上核的「主‑從振盪器」模型：視交叉上核作為主振盪器，通過同步各外周組織的「從振盪器」來維持全身節律的協調[11]。
視交叉上核通過視網膜‑下視丘束來接收視網膜中光敏性神經節細胞的輸入。光信號主要傳遞至核心區，並誘導該區基因表達，進而將信號傳遞至整個核團，使生物體的晝夜節律與外界24小時光暗周期同步[12]。這一同步過程至關重要，其失調與多種晝夜節律性睡眠障礙相關[13]。
外殼區的神經元被認為具有內源性的24小時節律（人類平均為約24小時11分鐘），可在持續黑暗環境下維持[14]。核心區與外殼區之間通過GABA能機制實現功能的耦合，共同保障晝夜節律的穩定產生與調節[15]。
視網膜信號
視網膜的信號不僅傳遞至視交叉上核，還直接投射至多個其他腦區的核團，各自承擔不同的視覺相關功能：
遺傳基礎
視交叉上核作為哺乳動物的核心晝夜節律調節器。其單個神經元在體外仍能維持節律性電活動[16][17]，表明每個細胞本身就是一個獨立的細胞振盪器[18]。這些細胞通過相互同步，形成一個高度協調的網絡，共同構成精確的「主生物鐘」[19]。
在哺乳動物中，晝夜節律的產生依賴於一個轉錄‑翻譯負反饋環路，該環路由相互作用的正反饋與負反饋轉錄環路組成[20][21][22]。在細胞核內，Clock和Bmal1基因編碼的轉錄因子：時針遺傳子與鹼性螺旋-環-螺旋-ALNTL形成異二聚體，並結合於Per（包括Per1、Per2、Per3）和Cry等基因上游的E‑box元件，激活其轉錄[22][23]。
Per和Cry基因轉錄並翻譯為PER與CRY蛋白後，在細胞質中積累並形成異二聚體，經磷酸化修飾後轉運回細胞核，並抑制CLOCK和BMAL1的活性，從而關閉自身基因的轉錄。隨著PER-CRY的複合物逐漸降解，抑制作用解除，新一周期的轉錄再度啟動，整個過程周期約為24.5小時[24][25][26][27]。磷酸化的速率在此過程中調控環路的時間長度，雖然磷酸化在環路中的作用已探明，但其具體的動力學仍需進一步研究[28]。
這一基因體系（包括Clock、Bmal1、Per、Cry等）在具有視交叉上核的脊椎動物（如小鼠、大鼠、鳥類）以至無該核團的生物（如果蠅）中的編碼均高度保守，表明其是生物節律產生的古老而核心的遺傳基礎。這一細胞自主的遺傳機制，正是視交叉上核能夠作為全身節律協調中心（如之前討論的「主‑從振盪器」模型）的遺傳基礎[29]。
電生理學
視交叉上核神經元的動作電位呈現穩定的24小時節律性變化。在持續黑暗條件下，其放電頻率仍保持晝高夜低的模式，在日間達到峰值，夜間則顯著下降。鈣離子與環腺苷酸介導的神經元去極化是在視交叉上核內的基因表達所必需的，這一電活動特性直接調節了相關基因表達的幅度[30]。
除了自主節律的產生，視交叉上核還通過同步化其神經衝動，將信號傳遞至交感和副交感神經核團。其中，交感神經通路驅動腎上腺釋放糖皮質激素，後者可激活外周細胞中的Per1基因，從而重置全身細胞的晝夜節律[31]。若無視交叉上核的協調，體內細胞之間的節律同步將逐漸減弱，導致整體節律衰減[30]。
外界通過視網膜輸入的光信號可以調節視交叉上核神經元的電活動，這種光反應性是其實現環境光暗周期同步的基礎[32]。此外，褪黑素在活體大鼠及離體的視交叉上核細胞中均能降低神經元放電頻率[33][34]。此外，時差、季節變化或持續光照等條件引起的光輸入改變，均可顯著影響視交叉上核神經元的放電節律，進一步印證了光信號‑神經元電活動‑節律調節之間的緊密關聯[30]。
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臨床意義
睡眠-覺醒節律紊亂（ISWRD）被認為與視交叉上核結構損傷、對光等刺激的反應性降低以及光照不足有關[35]。比如長期室內活動導致夜間的褪黑素分泌減少，導致視交叉上核生成的夜間覺醒信號增強，從而引發睡眠節律紊亂[4]。
重度抑鬱症患者常伴有節律基因表達減弱的晝夜節律異常。動物實驗顯示，視交叉上核節律紊亂會引發焦慮樣行為、體重增加及絕望感；視交叉上核中Bmal1基因缺失的小鼠則出現了糖皮質激素水平異常[36]。
在阿爾茨海默病早期即可觀察到視交叉上核的功能失調。其退行性病變及關鍵神經遞質的濃度改變，導致褪黑素分泌節律異常、體溫調節失調，進而引發失眠、嗜睡等多種睡眠障礙[37]。
歷史
視交叉上核作為哺乳動物主要睡眠節律調節器的觀點由Robert Moore提出，他利用放射性胺基酸示蹤技術確定了齧齒類動物視網膜‑下視丘投射的終止位置。早期在小鼠、豚鼠、貓及負鼠等動物中的損毀實驗證實，切除視交叉上核可消除哺乳動物的晝夜節律[38][39]。
參見
- 時間生物學
- 內在光敏視網膜神經節細胞
- 時間知覺
- 視網膜下視丘束
- 輪班工作睡眠紊亂
- 非24小時睡眠覺醒障礙
參考資料
外部連結
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