AMPA receptor

From Wikipedia, the free encyclopedia

AMPA receptor
Remove ads

α-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionske kiseline (AMPA receptor, AMPAR ili kviskvalatni receptor) je ionotropni glutamatni receptor (iGluR) i pretežno natrijski ionski kanal koji posreduje brzu ekscitatornu neurotransmisiju u centralnom nervnom sistemu (CNS). Njegova aktivacija neurotransmiterom glutamatom olakšava brzu neuronsku komunikaciju, bitnu za različite moždane funkcije, uključujući učenje i pamćenje. Njegovo ime je izvedeno iz sposobnosti da se aktivira vještačkim analogom glutamata AMPA. Receptor su Watkins i kolege prvobitno nazvali "receptor kviskvalata" po prirodno prisutnom agonistu kviskvalne kiseline. Kasnije je receptor označen kao "AMPA receptor" nakon razvoja selektivnog agonista AMPA od strane Tagea Honorea i kolega na Kraljevskoj danskoj farmaceutskoj školi u Kopenhagenu.

Thumb
AMPA receptor vezan za antagonist glutamata, prikazujući N-kraj , vezivanje liganda i transmembranski domen, PDB 3KG2
Remove ads

Struktura i funkcija

Sastav podjedinica

AMPAR proteini se sastoje od četiri tipa podjedinica kodiranih različitim genima, označenim kao GRIA1 (GluA1 ili GluR1), GRIA2 (GluA2 ili GluR2), GRIA3 (GluA3 ili GluR3) i GRIA4 (GluA4 ili GluRA-D2), koji se kombinuju i formiraju tetramerni protein tetramerne strukture.[1][2][3] Većina AMPAR proteina su heterotetramerni, koji se sastoje od simetričnog 'dimera dimera' GluA2 i GluA1, GluA3 ili GluA4.[4][5] Dimerns dimerizacija počinje u endoplazmatskom retikulumu interakcijom N-terminalnih LIVBP domena, a zatim se "zatvara" kroz domen koji veže ligand u transmembransku ionsku poru.[5]

Konformacija proteinske podjedinice u plazmatskoj membrani izazvala je kontroverze neko vrijeme. Dok je aminokiselinska sekvenca podjedinice ukazivala na to da postoje četiri transmembranske proteinskog domena (dijelovi proteina koji prolaze kroz plazmamembranu), proteini koji interaguju sa podjedinicom ukazivali su na to da je N-terminalni ekstracelularni, dok je C-terminalni intracelularni. Međutim, ako bi svaki od četiri transmembranske domene prošao skraćenim putem kroz plazmamembranu, tada bi dva kraja morala biti na istoj strani membrane. Na kraju je otkriveno da drugi "transmembranski" domen (M2) ne prolazi u potpunosti kroz membranu, već umjesto toga formira reentrantnu heliks-petlja, doprinoseći poru receptora koja provodi ione. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu. Domen se savija nazad u sebe unutar membrane i vraća se na unutarćelijsku stranu.[6] Kada se četiri podjedinice tetramera spoje, ovaj drugi membranski domen formira poru receptora propusnu za ione. Petlja M2 ima ključnu ulogu u formiranju selektivnog filtera ionskog kanala, pri čemu spiralni dijelovi M2 doprinose hidrofobnim interfejsima između AMPAR podjedinica u ionskom kanalu.[7]

AMPAR podjedinice se najviše razlikuju po svojoj C-terminalnoj sekvenci, koja određuje njihove interakcije sa proteinima skele. Sve AMPAR podjedinice sadrže PDZ-vezujuće domene, ali se razlikuje za koju PDZ-domen se vežu. Naprimjer, GluA1 se veže za SAP97 putem SAP97-ove PDZ domena klase I,[8] dok se GluA2 veže za PICK1[9] i protein koji interraguje s glutamatnim receptorom (GRIP)|GRIP/ABP. Važno je napomenuti da se AMPAR-ovi ne mogu direktno vezati za zajednički sinapsni protein PSD-95 zbog nekompatibilnih PDZ domena, iako interraguju s PSD-95 putem stargazina (prototipski član TARP porodice pomoćnih AMPAR podjedinica).[10]

Fosforilacija AMPAR-ova može regulisati lokalizaciju kanala, provodljivost i vjerovatnoću otvaranja. GluA1 ima četiri poznata mjesta fosforilacije na serinu 818 (S818), S831, treoninu 840 i S845 (ostale podjedinice imaju slična mjesta fosforilacije, ali GluR1 je najopsežnije proučavan). S818 se fosforilira pomoću protein-kinaze C (PKC) i neophodan je za dugoročnu potencijaciju (LTP; za ulogu GluA1 u LTP-u, pogledajte dolje).[11] S831 se fosforilira pomoću CaMKII i PKC tokom LTP-a, što pomaže u isporuci AMPAR-a koji sadrži GluA1 do sinapse,[12] i povećava njihovu provodljivost kroz jedan kanal.[13] Lokacija T840 je nedavno otkrivena i povezana je s LTD-om.[14] Konačno, S845 se fosforilira pomoću protein kinaze A (PKA) koja reguliše njegovu vjerovatnoću otvaranja.[15]

Mehanizam djelovanja

AMPA receptori su sastavni dio brze ekscitacijske neurotransmisije u CNS-u. Svaki receptor je tetramer sastavljen od četiri podjedinice, od kojih svaka pruža mjesto vezivanja za agoniste poput glutamata.[4] Domen koji veže ligand formiran je N-terminalnim repom i vanćelijskom petljom između transmembranskih domena tri i četiri.[16] Sastav podjedinica značajno utiče na funkcionalna svojstva receptora, uključujući permeabilnost iona i kinetiku otvaranja kanala.

Vezivanje agonista i aktivacija kanala

Nakon vezivanja glutamata, ove dvije petlje se kreću jedna prema drugoj, što dovodi do otvaranja pora. Kanal se otvara kada su dva mjesta zauzeta,[17] i povećava svoju struju kako se zauzima sve više mjesta vezivanja.[18] Ovaj otvor omogućava priliv natrija (Na⁺) i, ovisno o sastavu podjedinice, kalcijevih (Ca²⁺) iona u postsinapsni neuron, što dovodi do depolarizacija i širenja ekscitatornih signala.[19] Nakon otvaranja, kanal može proći kroz brzu desenzibilizaciju, zaustavljajući struju.

Mehanizam desenzibilizacije

Mehanizam desenzibilizacije nastaje zbog male promjene ugla jednog od dijelova mjesta vezivanja, zatvarajući poru.[20] AMPAR-ovi se brzo otvaraju i zatvaraju (1 ms), te su stoga odgovorni za većinu brzog ekscitatornog postsinapsnog prijenosa u centralnom nervnom sistemu.[17]

Sastav podjedinice i propusnost iona

Propusnost AMPAR-a za kalcij i druge katione, kao što su natrij i kalij, određuje se GluA2 podjedinicom. Ako AMPAR-u nedostaje GluA2 podjedinica, tada će biti propustljiv za natrij, kalij i kalcij. Prisustvo GluA2 podjedinice učinit će kanal nepropusnim za kalcij. To se određuje post-transkripcijaskom modifikacijom — editiranje RNK — mjesta uređivanja Q-u-R GluA2 iRNK. Ovdje, A→I uređivanje mijenja nenabijenu aminokiselinu glutamin (Q) u pozitivno nabijeni arginin (R) u ionskom kanalu receptora. Pozitivno nabijena aminokiselina na kritičnoj tački čini energetski nepovoljnim ulazak kalcija u ćeliju kroz poru.[21] Gotovo sve GluA2 podjedinice u CNS-u su pretvorene u GluA2(R) oblik. To znači da su glavni ioni koje kontrolišu AMPAR-ovi natrij i kalij, što razlikuje AMPAR-ove od NMDA receptora (drugih glavnih ionotropnih glutamatnih receptora u mozgu), koji također omogućavaju priliv kalcija. Međutim, i AMPA i NMDA receptori imaju ravnotežni potencijal blizu 0 mV. Predlaže se da sprečavanje ulaska kalcija u ćeliju nakon aktivacije AMPAR-ova koji sadrže GluA2 štiti od eksitotoksičnosti.[22] Sastav podjedinica AMPAR-a je također važan za način na koji se ovaj receptor modulira. Ako AMPAR-u nedostaju GluA2 podjedinice, onda je podložan blokiranju na način koji zavisi od napona od strane klase molekula koje se nazivaju poliamini. Dakle, kada je neuron na depolarizovanom membranskom potencijalu, poliamini će jače blokirati AMPAR kanal, sprečavajući protok kalijevih iona kroz pore kanala. Stoga se za AMPAR-e kojima nedostaje GluA2 kaže da imaju unutrašnju ispravljajuću I/V krivulju, što znači da propuštaju manje vanjske nego ulazne struje na ekvivalentnoj udaljenosti od reverznog potencijala.[23] Kalcij-propusni AMPAR-ovi se obično nalaze rano tokom postneonatusnog razvoja na neokortikalnim piramidalnim neuronima, nekim interneuronima ili u dopaminskim neuronima ventralnog tegmentalnog područja nakon izlaganja ovisnosti.[24]

Uz editiranje RNK, alternativno splajsovanje omogućava niz funkcionalnih podjedinica AMPA receptora izvan onoga što je kodirano u genomu. Drugim riječima, iako je jedan gen (GRIA1–GRIA4) kodiran za svaku podjedinicu (GluA1–GluA4), prerada nakon transkripcije iz DNK omogućava da se neki egzoni transliraju naizmjenično, što dovodi do nekoliko funkcionalno različitih podjedinica iz svakog gena.[25]

Flip/flop sekvenca je jedan takav zamjenjivi ekson. Sekvenca od 38 aminokiselina koja se nalazi prije (tj. prije N-kraja od) četvrte membranskog domena u sve četiri AMPAR podjedinice, određuje brzinu desenzibilizacije[26] receptora, kao i brzina kojom se receptor resenzibilizira [27] i stopa zatvaranja kanala.[28] Flip oblik je prisutan u prenatalnim AMPA receptorima i daje produženu struju kao odgovor na aktivaciju glutamata.[29]

Remove ads

Sinapsna plastičnost

AMPA receptori (AMPAR) su i glutamatni receptori i kationski ionski kanali koji su sastavni dio neuroplastičnosti i sinape trasnnsmisije na mnogim postsinapsnim membranama. Jedan od najšire i najtemeljitije istraženih oblika plastičnosti u nervnom sistemu poznat je kao dugotrajna potencijacija (LTP). Postoje dvije neophodne komponente LTP-a: presinapsno oslobađanje glutamata i postsinapsna depolarizacija. Stoga se LTP može eksperimentalno inducirati u parnom elektrofiziološkom snimanju kada se presinapsna ćelija stimuliše da oslobađa glutamat na postsinapsnoj ćeliji koja je depolarizovana. Tipičan protokol indukcije LTP-a uključuje stimulaciju "tetanusa", što je stimulacija od 100 Hz tokom jedne sekunde. Kada se ovaj protokol primijeni na par ćelija, vidjet će se kontinuirano povećanje amplitude ekscitatornog postsinapsnog potencijala (EPSP) nakon tetanusa. Ovaj odgovor je zanimljiv jer se smatra fiziološkom korelacijom za učenje i pamćenje u ćeliji. U stvari, pokazano je da se, sljedeći paradigmu izbjegavanja jednog uparenog signala kod miševa, LTP može zabilježiti u nekim hipokamusnim sinapsama in vivo.[30]

Molekularna osnova LTP-a je opsežno proučavana, a pokazalo se da AMPAR-i imaju integralnu ulogu u tom procesu. I GluR1 i GluR2 imaju važnu ulogu u sinapsnoj plastičnosti. Sada je poznato da je osnovna fiziološka korelacija za povećanje veličine EPSP-a postsinapsna pojačana regulacija AMPAR-a na membrani,[31] što se postiže interakcijama AMPAR-a s mnogim ćelijskim proteinima.

Najjednostavnije objašnjenje za LTP je sljedeće (pogledajte članak dugoročna potencijacija za mnogo detaljniji prikaz). Glutamat se veže za postsinaptičke AMPAR-e i drugi glutamatni receptor, NMDA receptor (NMDAR). Vezivanje liganda uzrokuje otvaranje AMPAR-a, a Na+ teče u postsinaptičku ćeliju, što rezultira depolarizacijom. NMDAR-i, s druge strane, se ne otvaraju direktno jer su njihove pore zatvorene pri mirovanju membranskog potencijala Mg2+ ionima. NMDAR-i se mogu otvoriti samo kada depolarizacija iz aktivacije AMPAR-a dovede do odbijanja kationa Mg2+ u vanćelijski prostor, omogućavajući pori da propušta struju. Međutim, za razliku od AMPAR-a, NMDAR-i su propusni i za Na+ i za Ca2+. Ca2+ koji ulazi u ćeliju pokreće pojačanu regulaciju AMPAR-a na membranu, što rezultira dugotrajnim povećanjem veličine EPSP-a koji leži ispod LTP-a. Ulazak kalcija također fosforilira CaMKII, koji fosforilira AMPAR-e, povećavajući njihovu jednokanalnu provodljivost.

Transport AMPA receptora

Molekularni i signalni odgovor na stimuluse koji induciraju LTP

Mehanizam za LTP je dugo bio tema debate, ali su se nedavno mehanizmi složili oko određenog konsenzusa. AMPAR-i igraju ključnu ulogu u ovom procesu, jer je jedan od ključnih pokazatelja indukcije LTP-a povećanje omjera AMPAR-a i NMDAR-a nakon visokofrekventne stimulacije. Ideja je da se AMPAR-i prenose iz dendrita u sinapsu i ugrađuju kroz neke serije signalnih kaskada.

Thumb
Regulacija AMPAR prometa do postsinaptičke gustoće kao odgovor na stimuluse koji induciraju LTP

AMPAR-i su inicijalno regulirani na transkripcijskom nivou u svojim 5' promotorskim regijama. Postoje značajni dokazi koji ukazuju na transkripcijsku kontrolu AMPA receptora u dugoročnom pamćenju putem cAMP odgovornih element-vezujućih proteina (CREB) i mitogenom aktiviranih protein kinaza (MAPK).[32] Poruke se prevode na hrapavom endoplazmatskom retikulumu (grubom ER) i tamo se modificiraju. Sastav podjedinica se određuje u trenutku modifikacije na hrapavom ER-u.[9] Nakon post-ER obrade u Golgijevom aparatu AMPAR-ovi se oslobađaju u perisinapsnu membranu kao rezerva čekajući da se započne LTP proces.

Prvi ključni korak u procesu nakon vezivanja glutamata za NMDAR-ove je priliv kalcija kroz NMDA receptore i rezultirajuća aktivacija Ca2+/kalmodulin-zavisne proteinske kinaze (CaMKII).[33] Blocking either this influx or the activation of CaMKII prevents LTP, showing that these are necessary mechanisms for LTP.[34] Osim toga, preobilje CaMKII u sinapsi uzrokuje LTP, što pokazuje da je to uzročni i dovoljan mehanizam.[35]

CaMKII ima više načina aktivacije koji uzrokuju ugradnju AMPA receptora u perisinapsnu membranu. Enzim CAMKII je na kraju odgovoran za razvoj aktinskog citoskeleta neuronskih ćelija i, na kraju, za razvoj dendrita i aksona (sinapsna plastičnost).[36] Prva je direktna fosforilacija sinapsno povezanog proteina 97 (SAP97), skeletnog proteina.[37] Prvo, SAP-97 i miozin-VI, motorni protein, vežu se kao kompleks na C-terminalni kraj AMPAR-a. Nakon fosforilacije putem CaMKII, kompleks se premješta u perisinapsnu membranu.[38] Drugi način aktivacije je putem MAPK puta. CaMKII aktivira Ras proteine, koji zatim aktiviraju p42/44 MAPK, što pokreće umetanje AMPAR-a direktno u perisinapsnu membranu.[39]

Prenošenje AMPA receptora u PSD kao odgovor na LTP

Nakon što se AMPA receptori transportuju u perisinapsnu regiju putem PKA ili SAP97 fosforilacije, receptori se zatim transportuju u postsinapsnu gustoću (PSD). Međutim, ovaj proces transporta u PSD i dalje ostaje kontroverzan. Jedna mogućnost je da tokom LTP-a postoji lateralno kretanje AMPA receptora sa perisinapsnih mjesta direktno u PSD.[40] Druga mogućnost je da je egzocitoza unutarćelijskih vezikula odgovorna za direktan transport AMPA u PSD.[41] Nedavni dokazi ukazuju na to da se oba ova procesa dešavaju nakon LTP stimulusa; međutim, samo lateralno kretanje AMPA receptora iz perisinaptičke regije povećava broj AMPA receptora na PSD-u.[42] Tačan mehanizam odgovoran za lateralno kretanje AMPA receptora prema PSD-u tek treba da se otkrije; međutim, istraživanja su otkrila nekoliko esencijalnih proteina za transport AMPA receptora. Naprimjer, prekomjerna ekspresija SAP97 dovodi do povećanog transporta AMPA receptora prema sinapsama.[43] Pored uticaja na sinapsnu lokalizaciju, utvrđeno je da SAP97 također utiče na provodljivost AMPA receptora kao odgovor na glutamat.[44] Miozinski proteini su kalcij osjetljivi motorni proteini za koje je također utvrđeno da su esencijalni za transport AMPA receptora. Poremećaj interakcije miozina Vb sa Rab11 i Rab11-FIP2 blokira rast kičme i transport AMPA receptora.[45] Stoga je moguće da miozin pokreće lateralno kretanje AMPA receptora u perisinapsnoj regiji prema PSD-u. Transmembranski regulatorni proteini AMPA receptora (TARP) su porodica proteina koji se povezuju s AMPA receptorima i kontroliraju njihov transport i provodljivost.[46] CACNG2 (stargazin) je jedan takav protein i utvrđeno je da se veže za AMPA receptore u perisinapsnim i postsinapsnim regijama.[47] Uloga stargazina u transportu između perisinapsne i postsinapsne regije ostaje nejasna; međutim, stargazin je neophodan za imobilizaciju AMPA receptora u PSD-u interakcijom sa PSD-95.[48] PSD-95 stabilizira AMPA receptore na sinapsi, a poremećaj interakcije stargazin-PSD-95 potiskuje sinapsni prijenos.[10]

Biofizika prometa AMPA receptora

Kretanje AMPA receptora unutar neuronske membrane se obično modelira kao Brownova difuzija, što odražava njihovu lateralnu pokretljivost preko lipidnog dvosloja. Međutim, na sinapsnim mjestima - posebno postsinapsnoj gustoći (PSD) - ovo kretanje je modulirano silama zadržavanja koje mogu privremeno stabilizirati receptore.[49][50][51] Ove sile ne imobiliziraju u potpunosti AMPAR-ove, već omogućavaju dinamičku razmjenu s receptorima u perisinapsnom domenu.

Vjeruje se da molekularna osnova ove stabilizacije uključuje organizaciju nanodomena unutar PSD-a, uključujući interakcije sidrenja sa proteinima skele kao što su PSD-95 i transmembranski regulatorni proteini AMPA receptora (TARP).[52][53] Nedavni dokazi ukazuju na to da ova kompartmentalizacija može nastati putem separacije faza tekućina-tečnost (LLPS), biofizičkog procesa kojim se biomolekularni kondenzati formiraju putem slabih, multivalentnih interakcija. LLPS može doprinijeti formiranju sinapsnih nanodomena koji selektivno zadržavaju ili obogaćuju AMPAR-ove na funkcionalnim mjestima unutar PSD-a.

Konstitutivni promet i promjene u sastavu podjedinica

AMPA receptori se kontinuirano prenose (endocitoziraju, recikliraju i ponovo umeću) u i iz plazmamembrane. Reciklirajući endosomi unutar dendritskog bodljikavog sadrže i skupove AMPA receptora za takvu sinapsnu reinserciju.[54] Postoje dva različita puta za transport AMPA receptora: regulirani i konstitutivni put.[55][56]

U reguliranom putu, AMPA receptori koji sadrže GluA1 se prenose do sinapse na način koji zavisi od aktivnosti, stimulirani aktivacijom NMDA receptora.[12] Pod bazalnim uslovima, regulirani put je u suštini neaktivan, prolazno se aktivirajući samo nakon indukcije dugoročne potencijacije.[54][55] This pathway is responsible for synaptic strengthening and the initial formation of new memories.[57]

U konstitutivnom putu, AMPA receptori kojima nedostaje GluA1, obično heteromerni receptori GluR2-GluR3, zamjenjuju receptore koji sadrže GluA1 na način jedan za jedan, neovisan o aktivnosti,[58][59] očuvanje ukupnog broja AMPA receptora u sinapsi.[54][55] Ovaj put je odgovoran za održavanje novih sjećanja, održavajući prolazne promjene koje proizlaze iz reguliranog puta. Pod bazalnim uvjetima, ovaj put je rutinski aktivan, jer je neophodan i za zamjenu oštećenih receptora.

Podjedinice GluA1 i GluA4 sastoje se od dugog karboksi C-kraja, dok se podjedinice GluA2 i GluA3 sastoje od kratkog karboksi-repa. Dva puta su regulirana interakcijama između C-kraj]a podjedinica AMPA receptora i sinapsnih spojeva i proteina. Dugi C-krajevi sprječavaju da se GluR1/4 receptori direktno umetnu u postsinapsnu zonu gustoće (PSDZ) u odsustvu aktivnosti, dok kratki C-repovi GluA2/3 receptora omogućavaju njihovo direktno umetanje u PSDZ.[40][60] C-terminalni kraj GluA2 interaguje i veže se za N-etilmaleimid osjetljiv fuzijski protein (NSF),[61][62][63] što omogućava brzo umetanje AMPA receptora koji sadrže GluR2 na sinapsu.[64] Osim toga, GluR2/3 podjedinice su stabilnije vezane za sinapsu nego GluR1 podjedinice.[65][66][67]

LTD-inducirana endocitoza AMPA receptora

Thumb
Endocitoza AMPA receptora izazvana LTD-om – endocitoza AMPA receptora izazvana LTD-om

Dugotrajna depresija aktivira mehanizme za smanjenje gustine AMPA receptora u odabranim dendritskim bodljama, zavisno od klatrina i kalcineurina i različito od konstitutivnog AMPAR prometa. Početni signal za AMPAR endocitozu je NMDAR-zavisni priliv kalcija iz niskofrekventne stimulacije, koji zauzvrat aktivira proteinske fosfataze PP1 i kalcineurin. Međutim, AMPAR endocitoza je također aktivirana naponski zavisnim kalcijskim kanalima, agonizmom AMPA receptora i primjenom insulina, što ukazuje na opći priliv kalcija kao uzrok AMPAR endocitoze.[68] Blokada PP1 nije spriječila AMPAR endocitozu, ali je primjena antagonista na kalcineurin dovela do značajne inhibicije ovog procesa.[69]

Kalcineurin interraguje sa endocitoznim kompleksom u postsinapsnoj zoni, što objašnjava njegove efekte na LTD.[70] Kompleks, koji se sastoji od klatrinom obložene udubine ispod dijela plazmamembrane koji sadrži AMPAR i proteina koji interraguju, predstavlja direktan mehanizam za redukciju AMPAR-a, posebno receptora koji sadrže GluR2/GluR3 podjedinice, u sinapsi. Interakcije iz kalcineurina aktiviraju aktivnost dinamin GTPaza, omogućavajući klatrinskoj udubini da se izreže iz ćelijske membrane i postane citoplazmatska vezikula.[71] Nakon što se klatrinski omotač odvoji, drugi proteini mogu direktno interagovati sa AMPAR-ima koristeći PDZ karboksilnog repnog domena; naprimjer, protein 1 koji interraguje sa glutamatnim receptorom (GRIP1) je impliciran u unutarćelijskoj sekvestraciji AMPAR-a.[72] Unutarćelijski AMPAR-ovi se potom sortiraju za razgradnju lizosomima ili recikliranje u ćelijsku membranu.[73] Za ovo drugo, PICK1 i PKC mogu istisnuti GRIP1 kako bi vratili AMPAR-ove na površinu, poništavajući efekte endocitoze i LTD kada je to prikladno.[74] Ipak, istaknuti mehanizam ovisan o kalciju i posredovan dinaminom, gore spomenut, impliciran je kao ključna komponenta LTD-a i kao takav može imati primjenu u daljnjim istraživanjima ponašanja.[75]

Remove ads

Uloga u epilepsijskim napadima

AMPA receptori igraju ključnu ulogu u nastanku i širenju epilepsijskih napada.[76] Aktivacija AMPAR-a agonistima kao što je kainska kiselina, konvulzant koji se široko koristi u istraživanju epilepsije,[77] pokazalo se da izazivaju napade i kod životinjskih modela i kod ljudi, što naglašava njihov doprinos epileptogenezi. Suprotno tome, antagonisti koji ciljaju AMPAR-e pokazali su efikasnost u suzbijanju aktivnosti napada, što naglašava njihov potencijal kao terapijskih sredstava u liječenju epilepsije.[78]

Molekularna meta za terapiju epilepsije

Nekompetitivni antagonisti AMPA receptora talampanel i perampanel pokazali su aktivnost u liječenju odraslih s parcijalnim napadima,[79][80] što ukazuje na to da antagonisti AMPA receptora predstavljaju potencijalnu metu za liječenje epilepsije.[81][82] Perampanel (trgovački naziv: Fycompa) dobio je odobrenje za stavljanje lijeka u promet od Evropske komisije za liječenje parcijalne epilepsije 27. jula 2012. Lijek je u Sjedinjenim Američkim Državama odobrila Administracija za hranu i lijekove (FDA) 22. oktobra 2012. Kao što je bio slučaj s većinom nedavno razvijenih AED-ova, uključujući pregabalin, lakozamid i ezogabin, FDA je preporučila da Administracija za suzbijanje droga (DEA) klasificira perampanel kao lijek iz liste lijekova. Određen je kao kontrolirana supstanca iz Priloga 3.

Dekanoična kiselina djeluje kao nekompetitivni antagonist AMPA receptora u terapijski relevantnim koncentracijama, na način koji ovisi o naponu i podjedinici, i to je dovoljno da objasni njegove antiepilepsijske efekte.[83] Ova direktna inhibicija ekscitatorne neurotransmisije dekanoičom kiselinom u mozgu doprinosi antikonvulzivnom efektu srednjelančanih triglicerida ketogene dijete. Dekanoiča kiselina i perampanel, antagonist AMPA receptora, djeluju na odvojenim mjestima na AMPA receptoru, te je stoga moguće da imaju kooperativni učinak na AMPA receptor, što sugerira da bi perampanel i ketogena dijeta mogli biti sinergijski.[83][84]

Pretklinička istraživanja ukazuju na to da nekoliko derivata aromatskih aminokiselina s antiglutamatergičkim svojstvima, uključujući antagonizam AMPA receptora i inhibiciju oslobađanja glutamata, kao što su 3,5-dibromo-D-tirozin i 3,5-dibromo-L-fenilanin, pokazuju snažan antikonvulzivni učinak u životinjskim modelima, što sugerira upotrebu ovih spojeva kao nove klase antiepilepsijskih lijekova.[85][86]

Remove ads

AMPA receptori u bolestima izvan epilepsije

AMPA receptori su neophodni za ekscitacijsku neurotransmisiju u CNS-u.[87] Pored njihove utvrđene uloge u epilepsiji, nedavna istraživanja pokazuju da su AMPAR-i povezani s različitim neurološkim i psihijatrijskim poremećajima, uključujući eksitotoksičnost kod moždanog udara i neurodegeneracija, kao i stanja poput amiotrofne lateralne skleroze (ALS), Alzheimerove (AD) i Huntingtonove bolesti, shizofrenije i poremećaja iz autističnog spektra (ASD).[88][89][90][91][92][93]

Ekscitotoksičnost kod moždanog udara i neurodegeneracije

Prekomjerna aktivacija AMPAR-a, posebno onih kojima nedostaje podjedinica GluA2, dovodi do povećane permeabilnosti kalcija, što doprinosi oštećenju i smrti neurona – fenomenu poznatom kao ekscitotoksičnost. Ovaj mehanizam je uključen u akutne događaje poput moždanog udara i u hronične neurodegenerativne bolesti. Naprimjer, kod ALS-a, motorni neuroni pokazuju povišene nivoe AMPAR-a permeabilnih za kalcij, što ih čini podložnijim ekscitotoksičnim oštećenjima.[94]

Uloga u ALS-u, Alzheimerovoj i Huntingtonovoj bolesti

ALS

Motorni neuroni kod pacijenata s ALS-om eksprimiraju visoke nivoe kalcij-propusnih AMPAR-ova, što ih, u kombinaciji sa smanjenim kapacitetom puferiranja kalcija, čini osjetljivima na ekscitotoksičnost.[94]

Alzheimerova bolest

Promjene u prometu i funkciji AMPAR-a uočene su u modelima Alzheimerove bolesti. Disregulacija mjesta uređivanja Q/R podjedinice GluA2 utiče na propusnost kalcija, utičući na morfologiju dendritnog spina i doprinoseći neurodegeneraciji i deficitima pamćenja.[95]

Huntingtonova bolest

Mutant huntingtinski protein remeti AMPAR-posredovanu sinapsnu transmisiju oštećujući promet receptora, što dovodi do sinapsne disfunkcije i gubitka neurona u modelima Huntingtonove bolesti.[96]

Deficiti u prometu AMPAR receptora kod shizofrenije i autizma

Shizofrenija

Abnormalna N-vezana glikozilacija AMPAR podjedinica je zabilježena kod shizofrenije, što ukazuje na oštećen promet receptora i sinapsnu lokalizaciju, što može biti osnova glutamatergičke disfunkcije uočene kod ovog poremećaja.[97]

Poremećaji iz autističnog spektra (PAS)

Promjene u AMPAR prometu su implicirane kod ASD-a. Studije pokazuju da disregulacija proteina uključenih u AMPAR promet, kao što je CYFIP1, dovodi do sinapsne disfunkcije povezane s ponašanjem sličnim autizmu.[98]

Remove ads

Agonisti

Thumb
Glutamat, endogeni agonist AMPAR-a.
Thumb
AMPA, sintetski agonist AMPAR-a.
  • 5-Fluorowilardiin – sintetska modifikacija wilardiina
  • α-Amino-3-hidroksi-5-metil-4-izoksazolpropionska kiselina – sintetski agonist po kojem je receptor nazvan
  • Domoična kiselina – prirodni agonist koji uzrokuje amnezijsko trovanje školjkama
  • Glutaminska kiselina (glutamat) – endogeni agonist
  • Ibotenska kiselina – prirodni agonist koji se nalazi u Amanita muscaria
  • Kviskvalinska kiselina – prirodni agonist koji se nalazi u određenim vrstama
  • Wilardiin – prirodni agonist
Remove ads

Pozitivni alosterički modulatori

Glavni članak: AMPA receptor positive allosteric modulator
  • Aniracetam
  • Cyclothiazide
  • CX-516
  • CX-546
  • CX-614
  • Osavampator (TAK-653)
  • CX-717
  • Farampator (CX-691, ORG-24448)
  • IDRA-21
  • LY-404187
  • LY-503430[99][100]
  • Mibampator (LY-451395)
  • ORG-26576
  • Oksiracetam
  • PEPA
  • Pesampator (BIIB-104)
  • Piracetam
  • Pramiracetam
  • Traneurocin (NA-831)
  • Tulrampator (S-47445, CX-1632)

Antagonisti

  • Becampanel
  • CNQX
  • Dasolampanel
  • DNQX
  • Fanapanel (MPQX)
  • Kaitocefalin
  • Kinurenska kiselina – endogeni ligand
  • L-teanin
  • NBQX
  • 3,5-Dibromo-fenilalanin, prirodni halogenirani derivat L-fenilalanina[101]
  • Perampanel
  • Selurampanel
  • Tezampanel
  • Zonampanel

Negativni alosterni modulatori

Thumb
Perampanel, negativni alosterički modulator AMPAR-a koji se koristi za liječenje epilepsije.
  • Barbiturati (npr. pentobarbital, natrijum tiopental) – neselektivni
  • Etanol – neselektivni
  • Inhalacijski anestetici (npr. ciklopropan, enfluran, halotan, izofluran, sevofluran) – neselektivni
  • GYKI-52466
  • Irampanel
  • Perampanel
  • Talampanel
  • PEP1-TGL: Analog peptida GluA1 podjedinice C-kraja koji inhibira ugradnju AMPA receptora u postsinapsnu gustoću[102][103]
Remove ads

Takođr pogledajte

Reference

Vanjski linkovi

Loading related searches...

Wikiwand - on

Seamless Wikipedia browsing. On steroids.

Remove ads
Remove ads