Estetrol

Estetrol (E4) je slab estrogeni steroidni hormon, koji se nalazi u detektibilnim nivoima samo tokom trudnoće kod ljudi.^[1][2] Proizvodi se isključivo i jetri fetusa.^[1] Estetrol je usko povezan sa estriolom (E3), koji je također slab estrogen, koi se u velikim količinama nalazi samo tokom trudnoće.^[1][2] Uz estradiol (E2), estron (E1) i E3, estetrol (E4) je glavni estrogen u tijelu, također samo tokom trudnoće.^[1]

Estetrol
Naziv lijeka	Estetrol
Druga imena	Oestetrol; E4; 15α-Hidroksiestriol; Estra-1,3,5(10)-trien-3,15α,16α,17β-tetrol
Grupa	Hormonski lijekovi
Klasifikacija
CAS registarski broj	15183-37-6
Dostupnost bez recepta: Djelimično
Stručne informacije
Hemijske osobine
Ime po IUPAC (8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-metil-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dekahidrociklopenta[a]fenantren-3,15,16,17-tetrol
Sumarna formula	C18H24O4
Molarna masa	304,386 g/mol
Farmakokinetičke osobine
Metabolizam	Jetreni
Izlučivanje	Bubrežno PubChem: 6128

Pored uloge prirodnog hormona, estetrol je u kliničkoj pripremi za upotrebu kao lijek, naprimjer u hormonskoj kontracepciji (u kombinaciji s drospirenonom) i kao hormonska terapija menopauze; za informacije o estetrolu kao lijeku, pogledajte članak estetrol (lijekovi).

Biološka funkcija

Estetrol je estrogen i ima estrogene efekte u raznim tkivima.^[1] Estetrol stupa u interakciju s jedarnim receptorom estrogena (ERα), na način identičan onom kod drugih estrogena i različit od onog koji se uočava kod selektivnih modulatora receptora estrogena (SERM).^[3][4] Do sada je fiziološka funkcija estetrola nepoznata. Moguća upotreba estetrola kao markera za dobrobit fetusa proučavana je prilično opsežno. Međutim, zbog velikih varijacija nivoa estetrola u plazmi majke tokom trudnoće unutar i između osoba, čini se da to nije bilo izvodivo.^{[5][6][7][8][9]}

Biološka aktivnost

Estetrol je agonist estrogenog receptora (ER), pa je stoga estrogen.^[10][11] Ima umjereni afinitet za ERα i ERβ, s K _i vrijednostima od 4,9 nM, odnosno 19 nM.^[10][12] Kao takav, estetrol ima 4 do 5 puta veću prednost za ERα u odnosu na ERβ.^[10][12] Estrogen ima nizak afinitet za ER u odnosu na estradiol, a i estetrol i srodni estrogeni estrioli zahtevaju znatno veće koncentracije od estradiola da bi proizveli slične efekte kao estradiol.^[10] Afinitet estetrola za ER je oko 0,3% (pacov) do 6,25% (čovjek) od estradiola, a njegova in vivo potencija kod životinja je oko 2 do 3 % estradiola.^[10] Estetrol pokazuje visoku selektivnost za ER-ove.^[10][12]

Odabrana biološka svojstva endogenih estrogena kod pacova

Estrogen	Relativni afinitet vezanja estrogenog receptora (%)	Težina maternice (%)	Uterotrofija	Nivo luteinizirajućeg hormona (%)	Relativni afinitet za vezanja globulina koji veže spolni hormon (%)
Kontrola	–	100	–	100	–
Estradiol	100	506 ± 20	+++	12–19	100
Estron	11 ± 8	490 ± 22	+++	?	20
Estriol	10 ± 4	468 ± 30	+++	8–18	3
Estetrol	0.5 ± 0,2	?	Neaktivan	?	1
17α-Estradiol	4,2 ± 0,8	?	?	?	?
2-Hidroksiestradiol	24 ± 7	285 ± 8	+b	31–61	28
2-Metoksiestradiol	0.05 ± 0.04	101	Neaktivan	?	130
4-Hidroksiestradiol	45 ± 12	?	?	?	?
4-Metoksiestradiol	1,3 ± 0,2	260	++	?	9
4-Fluoroestradiola	180 ± 43	?	+++	?	?
2-Hidroksiestron	1,9 ± 0,8	130 ± 9	Neaktivan	110–142	8
2-Metoksiestron	0,01 ± 0,00	103 ± 7	Neaktivan	95–100	120
4-Hidroksiestron	11 ± 4	351	++	21–50	35
4-Metoksiestron	0,13 ± 0,04	338	++	65–92	12
16α-Hidroksiestron	2,8 ± 1,0	552 ± 42	+++	7–24	<0,5
2-Hidroksiestriol	0,9 ± 0,3	302	+b	?	?
2-Metoksiestriol	0,01 ± 0,00	?	Neaktivan	?	4
Napomene : Prikazane vrijednosti su prosjeci ± SD ili opseg. estrogeni receptor; RBA = Relativni afinitet vezivanja na estrogeni receptor maternice pacova u citosolu. Težina maternice = Procenat promjene mokre ovariektomizirana težine materice pacova nakon 72  sata uz kontinuiranu primjenu 1 μg/sata preko subkutano implantiranih osmotskih pumpi. Nivoi luteinizirajućeg hormona u odnosu na početnu liniju ovarijektomiziranih pacova nakon 24 do 72 sata kontinuirane primjene putem potkožnog implantata. Fusnote: a = Sintetski (tj., neendogeni). b = Atipski uterotrofni efekat koji se zaravi u roku od 48 sati (uterotrofija estradiola nastavlja se linearno do 72 sata). Izvori: [13][14][15][16][17][18][19][20][21]

Biohemija

Biosinteza

Estetrol se tokom trudnoće sintetzira samo u fetusnoj jetri iz estradiola (E2) i estriola (E3) pomoću dva enzima 15α- i 16α-hidroksilaza.^[22][23][24] Alternativno, estetrol se sintetizira 15α-hidroksilacijom 16α-hidroksi-DHEA sulfata, kao međufaznim korakom.^[25] Pojavljuje se u mokraći majke oko 9. sedmice trudnoće.^[2] Nakon rođenja, jetra novorođenčadi brzo gubi sposobnost sinteze estetrola jer ova dva enzima više nisu eksprimirana.

Estetrol dopire do majčine cirkulacije kroz placentu i u majčinom urinu već je otkriven u devetoj sedmici trudnoće.^[2][26][27] Tokom drugog tromjesečja trudnoće, pronađeni su visoki nivoi u majčinoj plazmi, uz konstantno rastuće koncentracije nekonjugiranog estetrola na oko 1 ng/ml (> 3  nM) pred kraj trudnoće.^[1]

Distribucija

U pogledu vezanja proteina u plazmi, estetrol se umjereno veže na serumski albumin i nije vezan za globulin koji je vezan za spolni hormon (SHBG).^[28][29]

Metabolizam

Estetrol nije podvrgnut metabolizmu faze I, enzimima CYP P450.^[10] To je konjugovano putem glukuronidacije i u manjoj mjeri sulfacije, a zatim izlučivanja.^[10][30]

Izlučivanje

Estetrol se izlučuje uglavnom ili u potpunosti u mokraći.^[10][30]

Hemija

Estetrol, poznat i kao 15α-hidroksistriol ili kao estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol,koji se prirodno javlja estranskim steroidima i kao derivat estrina (estratrien).^[10][11] Ima četiri hidroksilne grupe, što objašnjava skraćenicu E4.^[10][11]

Sinteza

Objavljene su Hemijske sinteze estetrola.^[31]

Historija

Estetrol su 1965. godine otkrili Egon Diczfalusy i njegovi kolege iz Instituta Karolinska u Stokholmu, Švedska, izolacijom iz urina trudnica.^[10][32]