Jedarni receptor
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
U oblast molekulske biologije, jedarni receptori su klasa proteina u ćelijama i koji su odgovorni za odgovor na steroidne i tiroidne hormone, kao i niz drugih molekula. Nakon aktivacije, ovi receptori, zajedno sa drugim proteinima, učestvuju u regulaciji ekspresije specifičnih gena, i na taj način kontroliraju razviće, homeostazu i metabolizam organizma.
Jedarni receptori imaju sposobnost direktnog vezanja za DNK i regulacije ispoljavanja obližnjih gena, zbog čega se ovi receptori klasificiraju kao transkripcijski faktori.[1][2] Do regulacije ispoljavanja gena pomoću jedarnih receptora općenito dolazi jedino kad je ligand — molekula koji utiče na ponašanje receptora — prisutan. Specifično, vezanje liganda za jedarni receptor dovodi od konformacijske promjene receptora, što zatim dovodi do aktivacije receptora, a posljedica toga je povišeno ili umanjeno ispoljavanje gena.
Jedinstveno svojstvo nuklearnih receptora, po kojem se razlikuju od drugih klasa receptora je njihova sposobnost da direktno interaguju sa i kontroliraju ekspresiju genomske DNK. Konsekventno tome, jedarni receptori imaju ključne uloge u razviću embriona, kao i u homeostazi odraslih osoba. Kao što je prikazano ispod, nuklearni receptori mogu se klasificirati po mehanizmu djelovanja.
Remove ads
Distribucija po tipovima
Nuklearni receptori su specifični za metazoe (višećelijske životinje) i ne nalaze se kod protista, algi, gljiva ili biljki. Među rano odvojenim životinjskim vrstama sa sekvenciranom genomima, dva su nađena kod spužve Amphimedon queenslandica, dva kod rebronoše Mnemiopsis leidyi,[3] četiri kod plakozoe Trichoplax adhaerens i 17 kod žarnjaka Nematostella vectensis.[4] Postoji 270 nuklearnih receptora kod samih nematoda vrste C. elegans.[5] Ljudi, miševi, i pacovi imaju po 48, 49 i 47 nuklearnih receptora svaki.[6]
Remove ads
Ligandi
Ligandi koji se vežu za i aktiviraju nuklearne receptore obuhvataju lipofilne supstance kao što su endogeni hormoni, vitamini A i D i ksenobiotski endokrini disruptori. Pošto je ekspresija velikog broja gena regulirana nuklearnim receptorima, ligandi koji ih aktiviraju mogu imati dubuke uticaje na organizam. Mnogi od tih reguliranih gena su povezani sa raznim bolestima, što objašnjava zašto su molekulske mete za približno 13% lijekova odobrenih u administraciji za hranu i lijekove (FDA) da su jedarni receptori.
Dio nuklearnih receptora se naziva orfanskim receptorima, zato što endogeni ligandi nisu poznati (ili bar ne postoji opći konsenzus). |Neki od tih receptora kao što je FXR, LXR i PPAR vežu brojne metaboličke međuproizvode, kao što su masne kiseline, žučne kiseline i/ili steroli sa relativno niskim afinitetom. Ovi receptori stoga mogu da funkcionišu kao metabolički senzori. Drugi jedarni receptori, kao što su CAR i PXR izgleda da funkcioniraju kao ksenobiotski senzori koji povišavaju ispoljavanje citohroma P450, enzima koji metaboliziraju te ksenobiotike.[7]
Remove ads
Struktura
Većina jedarnih receptora ima molekulske mase u opsegu između 50.000 i 100.000 daltona.
Nuklearni receptori imaju modularnu strukturu i sadrže sljedeće domene:[8][9]
- (A-B) N-terminalni regulatorni domen: Sadrži aktivacjsku funkciju 1 (AF-1) čije dejstvo je nezavisno od prisustva liganda.Aktivacija transkripcije posredstvom AF-1 je normalno veoma slaba i ne manifestira sinergistično dejstvo sa AF-2 u E-domenu, da bi proizvela robusnije pojačanje ekspresije gena. A-B domeni raznih nuklearnih receptora imaju veoma varijabilanu sekvencu.
- (C) DNK-vezujući domen (DBD) je visoko konzervirani domen koji sadrži cinkove prste za vezanje za specifične sekvence na DNK. One se nazivaju elementima hormonskog odgovora (HRE).
- (D) Hing regija je fleksibilni domen koji povezuje DBD sa LBD. Ovaj domen utiče na unutarćelijsku razmjenu i subćelijsku distribuciju.
- (E) Ligand vezujući domen (LBD) je umjereno konzerviran u pogledu sekvence i visoko strukturno konzerviran. Tercijarna struktura LBD naziva se alfa-heliksnim sendvičskim savijanjem u kojem se tri antiparalelna alfa-heliksa ("punjenje sendviča") nalaze između dva alfa-heliksa na jednoj strani i tri na drugoj ("hljeb"). Otvor u kome se veže ligand je unutar LBD i neposredno ispod tri centralna antiparalelna alfa-heliksa sendviča. Zajedno sa DBD, LBD doprinosi dimerizacijskom sučelju receptora. LBD također veže koaktivatorske i korepresorske proteine. LBD sadrži aktivacisku funkciju 2 (AF-2), čije dejstvo je zavisno od prisustva vezanog liganda.[10]
- (F) C-krajev domen ima visoko varijabilnu sekvencu.
N-kraj (A/B), DNK-vezujući (C) i ligand vežući (E) domeni su samostalno dobro savijeni i strukturno stabilni, dok hing region (D) i opcijski C-krajnji (F) domen mogu da budu konformacijski fleksibilni i neuređeni.[11] Iz pregleda tri poznate multidomenske strukture proizilazi da su relativne orijentacije domena veoma različite. Dvije od njih vežu se za DR1,[12][13] a jedna za DR4.[14]
Remove ads
Mehanizam djelovanja
Ovdje je prikazan tiroidni hormonski receptor (TR) koji je heterodimeriziran sa RXR-om. U odsustvu liganda, TR se veže za korepresorski protein. Vezanje liganda za TR uzrokuje disocijaciju korepresora i regrutaciju koaktivatorskog proteina, što zatim dovodi do regrutovanja dodatnih proteina kao što su RNK-polimeraze koje su odgovorne za transkripciju u nizvodnom DNK segmentu u iRNK i konačno u protein.
Nuklearni receptori su multifunkcijski proteini koji prenose signale svojih liganada. Jedarni receptori (NR) mogu se klasifikovati u dvije široke klase, prema njihovom mehanizmu dejstva i subćelijskoj distribuciji u odsustvu liganda.
Male lipofilne supstance kao što su prirodni hormoni prenose se difuzijom kroz memebrane i vež se za nuklearne receptore u citosolu (tip I NR) ili jedru (tip II NR) ćelije. Vezanje uzrokuje konformacijske promjene receptora koje, u zavisnosti od klase receptora, iniciraju specifičnu kaskadu daljih promjena kojima se usmjerava NR do DNK mjesta za regulaciju transkripcije. [To dovodi do povišenog ili umanjenog izražavanja gena. Oni općenito funkcioniraju kao homo/heterodimeri.[17] Pored toga, poznate su i dvije dodatne klase: tip IIIkoja je varijanta tipa I i tip IV koja veže DNK kao monomer.[18]
Nuklearni receptori mogu se podijeliti na sliedeće četiri klase:[18][19]
Tip I
Vezanje liganda za jedarne receptore tipa I u citosolu dovodi do disocijacije proteina toplotnog šoka, homodimerizacije, translokacije (npr. aktivnog transporta) iz citoplazme u ćelijsko jedro,i vezanja za specifične DNK sekvence koje su poznate kao element hormonskog odgovora (HRE). Nuklearni receptori tipa I vežu se za HRE, koji se sastoje od dva polumjesta razdvojena DNK segmentom varijabilne dužine. Sekvenca drugog polumjesta ima invertiranu sekvencu prvog polumjesta (invertirsano ponavljanje). Nuklearni receptori tipa I obuhvataju članove potporodice 3, kao što su androgeni receptor, estrogeni receptori, glukokortikoidni receptor i progesteronski receptor.[20]
Poznato je da se neki od nuklearnih receptora potporodice 2 mogu direktno vezati za ponavljanje, umesto HRE invertiranog ponavljanja. Dodatno, pojedini nuklearni receptori vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, pri čemu se samo jedan receptorski domen DNK-vezanja veže za polovinu HRE mjesta. Ti nuklearni receptori su uglavnom orfanski receptori, pošto njihovi endogeni ligandi još uvijek nisu poznati.
Kompleks jedarnog receptora i DNK zatim aktivira druge proteine koji transkribiraju nizvodni segment DNK u iRNK i konačno protein, što dovodi do promjena u ćelijskoj funkciji.
Tip II
Receptori tipa II, za razliku od tipa I, zadržavaju se u jedru nezavisno od statusa vezanja liganda. Osim toga, oni se vežu kao heterodimeri (obično sa RXR) za DNK. U odsustvu liganda, nuklearni receptori tipa II su uglavnom u kompleksu sa korepresorskim proteinima. Vezanje liganda za nuklearne receptore uzrokuje disocijaciju korepresora i aktiviranje koaktivatorskih proteina. Dodatni proteini, među kojima su DNK-polimeraze zatim se vežu na NR/DNK kompleks koji transkribira DNK u informacijsku RNK.
Nuklearni receptori tipa II obuhvataju prvenstveno potporodicu 1, naprimjer receptor retinoinske kiseline, retinoidni X receptor i receptor tiroidnog hormona.[21]
Tip III
Nuklearni receptor tipa III (uglavnom NR-potporodica 2) slični su sa tipom I receptora po tome što se obje klase vežu za DNK kao homodimeri. Međutim, receptori tipa III, za razliku od tipa I, vežu se za HRE direktnog ponavljanja, umesto HRE invertovanog ponavljanja.
Tip IV
Jedarni receptori tipa IV vežu se bilo kao monomeri ili dimeri, ali se samo jedan DNK-vezujući domen receptora veže za jednu polovinu HRE mjesta. Primjeri receptora tipa IV nalaze se u većini NR potporodica.
Remove ads
Koregulatorni proteini
Jedarni receptori vezani za elemente hormonskog odgovora regrutuju znatan broj drugih proteina (transkripcijskih koregulatora) koji olakšavaju ili inhibiraju transkripciju asociranog ciljnog gena u iRNK.[22][23] Funkcije tih koregulatora su različite i obuhvataju hromatinsko remodeliranje (što čini ciljni gen više ili manje dostupnim za transkripciju) ili funkciju premoštavanja, čime se stabilizuje vezanje drugih koregulatornih proteina. Jedarni receptori mogu se specifično vezati za brojne koregulatorske proteine i na tačan mogu uticati na ćelijske mehanizme prijenosa signala direktno, kao i indirektno.[24]
Koaktivatori
Vezanje agonista za jedarne receptore inducira konformacije receptora koje preferiraju vezanje za koaktivatorske proteine. Ti proteini često imaju intrinsično histonsko acetiltransferazno (HAT) dejstvo, kojom se slabi asocijacija histona i DNK, čim se pospešuje transkripcija gena.
Korepresori
Vezanje antagonista za jedarne receptore inducira konformacijske promjene receptore koje favoriziraju vezanje korepresorskih proteina. Ti proteini, zatim regrutuju histonske deacetilaze (HDAC), čime se pojačava asocijacija histona i DNK, a tako se represuje transkribirani gen.
Remove ads
Agonizam – antagonizam
Prikazane strukture su domeni vezanja liganda (LBD) estrogenskog receptora (zeleno) u kompleksu sa agonistom dietilstilbestrolom (gore, 3ERD) ili antagonistom 4-hidroksitamoksifenom (dolje, PDB2/3ERT). Ligandi su prikazani kao prostorno-popunjavajuće sfere (bifelo = ugljik, crveno = kisik).
Kada je agonist vezan za nuklearni receptor, C-kraj alfa- heliksa LDB (H12; svijetlo plavo) je u takvoj poziciji da se koaktivatorski protein (crveno) može vezati za površinu LBD.
Ovdje je prikazan samo mali dio koaktivatorskog proteina, takozvana NR kutija koja sadrži LXXLL motiv aminokiselinske sekvence.[26]
Antagonisti zauzimaju isti otvor vezanja liganda jedarnog receptora. Međutim, antagonisti imaju bočno lančani produžetak koji sterno dislocira H12 tako da oni zauzimaju dio prostora gdje bi koaktivator trebalo da se veže. Stoga je veznje koaktivatora za LBD blokirano.
U zavisnosti od receptora, hemijske strukture liganda i tkiva u kojem se proces odvija, ligandi jedarnih receptora mogu imati dramatično različite efekte, koji su u opsegu od agonizma do antagonizma i do inverznog agonizma.[27]
Agonisti
Aktivnost endogenih liganda (kao što su hormoni estradiol i testosteron) kad su vezani za korespondirajuće jedarne receptore normalno povećava ekspresiju gena. Ova stimulacija ekspresije gena ligandom naziva se agonističkim odgovorom. Agonistička dejstva endogenih hormona mogu se oponašati pomoću pojedinih sintetskih liganada, naprimjer, agonist glukokortikoidnog receptora kiji je antiupaknii lijek deksametazon. Agonisti djeluju induciranjem konformacije receptora koja pogoduje vezanju koaktivatora (pogledajte gornju polovinu slike na desnoj strani).
Antagonisti
Drugi sintetski ligandi jedarnih receptora nemaju očiglednog uticaja na transkripciju gena u odsustvu endogenog liganda. Međutim, blokiraju dejstvo agonista, putem konkurentskog vezanja za isto mjesto u jedarnom receptoru. Ovi ligandi nazivaju se antagonistima. Primjer lijeka koji je antagonist nuklearnog receptora je mifepriston, koji se veže za glukokortikoidne i progesteronske receptore i blokira dejstvo endogenih hormona kortizola, odnosno progesterona. Antagonisti djeluju putem indukcije konformacije receptora koja sprečava vezanje koaktivatora i pospješuje vezanje korepresora (pogledajte donju polovinu slike na desnoj strani).
Inverzni agonisti
Konačno, pojedini jedarni receptori podstiču nizak nivo transkripcije gena, u odsustvu agonista (što se naziva baznom ili konstitutivnom aktivnošću). Sintetski ligandi koji reduciraju taj bazni nivo aktivnosti jedarnih receptora poznati su kao inverzni agonisti.[28]
Selektivni receptorski modulatori
Brojni liekovi koji djeluju preko jedarnih receptora ispoljavaju agonistički odgovor u pojedinim tkivima i antagonistički i drugim tkivima. Takvo ponašanje može biti veoma korisno, pošto može omogućiti zadržavanje željenog korisnog terapetskog dejstva lijeka, uz minimalne neželjene nuspojave. Lijekovi sa ovakvim mješovitim agonističkim/antagonističkim profilom djelovanja nazivaju se selektivnim receptorskim modulatorima (SRM-ovima). Primjeri takvih lijekova obuhvataju selektivne modulatore androgenog receptora (SARM), selektivne modulatore estrogenog receptora (SERM) i selektivne modulatore progesteronskog receptora (SPRM). Mehanizam djelovanja SRM liganada može varirati, u zavisnosti od njihove hemijske strukture i receptora. Smatra se da mnogi SRM ligandi djeluju putem promoviranja konformacije receptora koja je blisko balansirana između agonizma i antagonizma. U tkivima gde je koncentracija koaktivatorskih proteina viša od korepresorskih, ravnoteža je pomjerena u pravcu agonista. Nasuprot tome, u tkivima gdje korepresori dominiraju, ligand se ponaša kao antagonist.[29]
Remove ads
Alternativni mehanizmi
Transrepresija
Najzastupljeniji mehanizam dejstva nuklearnog receptora je putem direktnog vezanja za DNK element hormonskog odgovora. Ovaj mehanizam se naziva transaktivacija. Međutim, neki jedarni receptori nemaju jedino sposobnost direktnog vezanja za DNK, nego se takođet vežu za druge transkripcijsk faktore. Ovo vezanje često dovodi do deaktivacije drugog transkripcionog faktora u procesu koji je poznat kao transrepresija.[30] Primjer nuklearnog receptora koji ima sposobnost transrepresije je glukokortikoidni receptor (GR). Štaviše, pojedini GR ligandi, poznati kao SEGRA) imaju sposobnost aktivacije GR na takav način da se GR jače transrepresira nego što se transaktivira. Time se selektivno povisi separacija između željenog protivupalnog dejstva i neželjenih metaboličkih nuspojava tih selektivnih glukokortikoida.
Negenomski efekti
Za klasična direktna dejstva jedarnih receptora na regulaciju gena je normalno potrebno više sati, prije nego što funkcionalni efekati postanu uočljivi u ćelijama. Do zastoja dolazi zbog velikog broja intermedijarnih koraka između aktivacije jedarnog receptora i promjena u nivoima izražavanja proteina. Međutim uočeno je da se mnogi efekti primjene jedarnih hormona, poput promjena aktivnosti ionskih kanala, javljaju nakon nekoliko minuta, što je nekonuistentno sa klasičnim mehanizmom dejstva jedarnih receptora. Iako molekulske mete tih negenomskih efekata nuklearnih receptora nisu bile definitivno demonstrirane, pretpostavlja se da postoje varijante nuklearnih receptora koje su asocirane sa membranama, umjesto u citosolu ili jedru. Isto tako pretpostavlja se da ovi membranski receptori funkcioniraju putem alternativnog mehanizma transdukcije signala koji ne učestvuje u regulaciji gena.
Postoje i hipoteze o nekoliko receptora jedarnih hormana koji su vezani za membrane, a poznato je da su za mnoge brze efekte neophodni kanonski jedarni receptori.[31][32] Međutim, testiranje relativnog značaja genomskih i negenomskih mehanizama in vivo bilo je onemogućeno odsustvom specifičnih molekulskih mehanizama za negenomske efekte koji bi mogli da budu blokirani mutacijama receptora bez remećenja njegovih direktnih dejstava na ekspresiju gena.
Molekulski mehanizam negenomske signalizacije preko jedarnih tiroidnih hormonskih receptora TRβ obuhvata fosfatidilinozitol 3-kinazu (PI3K).[33] Ova signalizacija može se blokirati supstitucijom jednog tirozina sa fenilalaninom u TRβ, bez remećenja direktne regulacije gena.[34] Kada su miševi kreirani sa tom jednom konzervativnom aminokiselinskom supstitucijom u TRβ,[34] uočeno je da su im sinapsna sazrijevanja i plastičnost u hipokampusu umanjeni skoro jednako efektivno kao i kompletnim blokiranjem sinteze tiroidnog hormona.[35] Postoje indikacije da je ovaj mehanizam konzerviran kod svih sisara, ali ne kod TRα ili drugih jedarnih receptora. Stoga, fosfotirozin-zavisna asocijacija od TRβ sa PI3K pruža potencijalni mehanizam za integraciju regulacije razvića i metabolizma, putem tiroidnog hormona i receptorskih tirozinskih kinaza. Dodatno, tiroidna hormonska signalizacija putem PI3K može da promijeni ekspresiju gena.[36]
Remove ads
Članovi porodice
Slijedi spisak 48 poznatih ljudskih jedarnih receptora kao i nekoliko odabranih ortologa drugih vrsta[6][37] kategorisanih po homologiji sekvenci.[38][39] Na listi se nalaze i odabrani članovi porodice kojima nedostaju ljudski ortolozi (istaknuti žutom bojom).
Od dvije 0-porodice, 0A ima porodici 1 sličan DBD, a 0B ima vrlo jedinstvena LBD. Drugi DBD porodice 7 vjerovatno je povezan sa DBD-om porodice 1. Tri jedarna receptora, koji su vjerovatno iz porodice, Biomphalaria glabrata ima DBD zajedno sa LBD-om, sličnim onom iz porodice 0B.[37] Pozicija nhr-1 (Q21878) iz vrste C. elegans je sporna: iako ga većina izvora navodi kao NR1K1,[37] manuelna anotacija u bazi podataka WormBase navodi da je član NR2A.[48] Nekada je postojala grupa 2D u kojoj je jedini član bio HR78/NR1D1 (Q24142) iz roda Drosophila i njegovi ortolozi, ali je kasnije spojena u grupu 2C zbog velike sličnosti, formirajući „grupu 2C/D”.[37] Studije nokauta na miševima i voćnim mušicama podržavaju tako sjedinjenu grupu.[49]
Remove ads
Evolucija
Već dugi niz godina, identitet predačkog nuklearnog receptora kao ligand-vezujućeg ili orfan-receptora je aktuelna tema rasprave, koja je započela prije više decenija kada su prvi ligandi identificirani kao steroidni i tiroidni hormoni sisara.[50] Ubrzo nakon toga, identifikacijom receptora za ekdizon u pripadnicima roda Drosophila , postulirana je ideja da su jedarni receptori hormonski receptori koji vežu ligande s nanomolarnim afinitetom. U to vrijeme, tri poznata liganda jedarnih receptora bili su steroidi, retinoidi i hormoni štitaste žlijezde, a od ta tri, steroidi i retinoidi su proizvodi metabolizma terpenoida. Zato je pretpostavljeno je da je predački receptor bio ligandiran terpenoidnom molekulom.[51]
Tek 1992., poređenje DNK-vezujućih domena svih poznatih jedarnih receptora dovelo je do stvaranja filogenetskog stabla ovih receptora koje je ukazivalo na to da svi imaju zajedničkog pretka.[52] Kao rezultat toga, došlo je do pojačanog napora na otkrivanju stanja prvog nuklearnog receptora, a do 1997. sugerirana je alternativna hipoteza: predački jedarni receptor je bio orfan-receptor koji je vremenom stekao sposobnost vezanja liganda.[39] Ova hipoteza je predložena na osnovu sledećih argumenata:
- Sekvence nuklearnih receptora koje su identifikovane kod najranijih metazoa (Cnidaria i Schistosoma) i sve su bile članovi -COUP-TF, RXR i FTZ-F1- grupa receptora. COUP-TF i FTZ-F1 su orfanski receptori, a za RXR je pronađeno da vežu ligand samo kod kičmenjaka.[53]
- Dok orfanski receptori imaju poznate zglavkarske homologe, nisu poznati ortolozi kičmenjačkih receptora sa ligandima, što sugerira da su orfanski receptori stariji od receptora sa ligandima.[54]
- Orfanski receptori nalaze se među svih šest potporodica jedarnih receptora, dok se receptori koji zavise od liganda nalaze samo u tri.[39] Stoga se smatra da su receptori zavisni od liganda pretežno članovi nedavnih podgrupa, a izgleda logično da su oni nezavisno stekli sposobnost veznja liganda.
- Filogenetski položaj datog nuklearnog receptora unutar tri stabla je u korelaciji sa njegovim domenom vezanja DNK i sposobnostima dimerizacije, ali ne postoji utvrđena veza između jedarnog receptora koji zavisi od liganda i hemijske prirode njegovog liganada. Pored toga, evolucijski odnosi između receptora zavisnih od liganda nisu uspostavljeni, jer usko srodne receptorske potporodice vežu ligande koji potiču iz potpuno različitih biosintetskih puteva (npr. TR i RAR). S druge strane, potporodice koje nisu evolucijski povezane vežu slične ligande (RAR i RXR vežu sve {trans i 9 cis retinoinske kiseline.[54]
- Godine 1997., otkriveno je da jedarni receptori ne postoje u statički isključenim i uključenim konformacijama, već da ligand može izmijeniti ravnotežu između dva stanja. Pored toga, otkriveno je da se jedarni receptori mogu regulirati nezavisno od liganda, bilo fosforilacijom ili drugim posttranslacionim modifikacijama. Stoga, to pruža objašnjenje za mehanizam kako su predački orfanski receptori regulirani po obrascu nezavisnom od liganda.[54]
Tokom slijedećih 10 godina sprovedeni su eksperimenti za ispitivanje ove hipoteze i uskoro su se pojavili kontraargumenti:
- Jedarni receptori su identificirani u novosekvenciranom genomu demospužve Amphimedon queenslandica, člana Porifera, najstarijeg razrada metazoa. Genom A. queenslandica sadrži dva jedarna receptora poznata kao -{AqNR1 i AqNR2, a za oba je utvrđeno da vežu i da su regulirani ligandima.[55]
- Pronađeni su homolozi kičmenjačkih receptora zavisnih od liganda izvan kičmenjaka kod mehkušacama i pljosnatih glista (Platyhelminthes). Nadalje, otkriveno je da jedarni receptori kod Cnidaria imaju strukturne ligande kao kod sisara, koji mogu odražavati predačke veze.
- Pronađena su dva moguća orfanska receptora, HNF4 i USP, analizom strukturne i masene spektrometrije, koji vežu masne kiseline i fosfolipide.[44]
- Otkriveno je da su jedarni receptori i ligandi mnogo manje specifični nego što se ranije mislilo. Retinoidi mogu da se vežu za receptore sisara koji nisu RAR i RXR, kao što su PPAR, RORb ili COUP-TFII. Pored toga, RXR je osjetljiv na širok spektar molekula, uključujući retinoide, masne kiseline i fosfolipide.[56]
- Studija evolucije steroidnih receptora otkrila je da su predački steroidni receptori mogli vezati ligand estradiol. Suprotno tome, estrogeni receptor koji se nalazi u mehkušcima je konstitutivno aktivan i ne veže hormone srodne sa estrogenom. Stoga je ovo bio primjer kako predački receptor koji zavisi od liganda može izgubiti sposobnost vezanja liganda.[57]
Kombinacija ovih nedavnih dokaza, kao i iscrpno proučavanje fizičke strukture domena vezanja jedarnih receptora, doveli su do nastanka nove hipoteze u pogledu predačkog stanja ovih receptora. Ova hipoteza sugerira da je predački receptor možda djelovao kao lipidni senzor sa sposobnošću da veže, iako prilično slabo, nekoliko različitih hidrofobnih molekula, kao što su retinoidi, steroidi, molekule hema i masne kiseline. Sposobnošću da formira interakcije sa različitim spojevima, ovaj receptor, putem duplikacije, bi izgubio svoju sposobnost aktiviranja ligandima ili bi se specijalizirao u visoko specifični receptor za određenu molekulu.
Remove ads
Historija
U nastavku je kratak izbor ključnih događaja u istraživanju jedarnih receptora.[58]
- 1905. – Ernest Starling je skovao reč hormon
- 1926. – Edvard Kalvin Kendal i Tadeusz Reichstein su izolirali i odredili strukture kortizona i tiroksina
- 1929. – Adolf Butenant i Edvard Adelbert Doјzi su nezavisno izolirali i odredili strukturu estrogena
- 1958. – Elvud Jensen je izolirao estrogenski receptor
- 1980. – kloniniranje estrogenskog, glukokortikoidnog i tireoidnog hormonskog receptora uradili su Pierre Chambon, Ronald M. Evans, i Björn Vennström
- 2004. – Pierre Chambon, Ronald M. Evans nagrađeni suAlbert Laskerovom nagradom za bazna medicinska istraživanja, nagradom koja ćesto prethodi Nobelovoj nagradi za medicinu
Remove ads
Također pogledajte
- Receptor
- Obesogen
- Steroidni hormonski receptor
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads