Fenilketonurija
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Fenilketonurija (PKU) je urođena greška metabolizma koja rezultira smanjenim metabolizmom aminokiseline fenilalanina.[3] Neliječena, PKU može voditi ka intelektualnoj nesposobnosti, napadima, problemima u ponašanju i mentalnim poremećajima.[1][5] To također može dovesti do pljesnivog mirisa i svjetlije kože.[1] Beba rođena od majke koja je loše liječila PKU može imati srčane probleme, malu glavu i malu porođajnu težinu.[1]
Remove ads
Uzrok, mehanizam i dijagnoza
Fenilketonurija je genetički poremećaj naslijeđen od nekog od roditelja.[1] Nastaje zbog mutacija u genu PAH, što rezultira niskim nivoima enzima fenilalanin-hidroksilaza.[1] Ovo rezultira nakupljanjem fenilalanina u ishrani do potencijalno toksičnih nivoa.[1] To je autosomno recesivno svojstvo, što znači da obje kopije gena moraju biti mutirane da bi se stanje razvilo.[1] Postoje dva glavna tipa, klasična i varijantna PKU, u zavisnosti od toga da li ostaje neka funkcija enzima.[1] Oni sa jednom kopijom mutiranog gena obično nemaju simptome.[1] Mnoge zemlje za ovu bolest uvele su programe skrininga novorođenčadi.[3]
Remove ads
Znaci i simptomi
Neliječeni PKU može dovesti do intelektualne onesposobljenosti, napada, problema u ponašanju i mentalnih poremećaja.[1] Također može dovesti do pljesnivog mirisa i svjetlije kože.[1] Beba rođena od majke koja je loše tretirala PKU može imati srčane probleme, malu glavu i malu porođajnu težinu.[1]
Budući da je majčin organizam u stanju da razgradi fenilalanin tokom trudnoće, novorođenčad sa PKU-om je normalna po rođenju. Bolest se tada ne može otkriti fizičkim pregledom, jer još nije učinjena nikakva šteta. Provodi se skrining novorođenčadi, kako bi se otkrila bolest i započelo liječenje, prije nego što se napravi bilo kakvo oštećenje. Uzorak krvi se obično uzima ubodom u pete, koji se obično izvodi 2–7 dana nakon rođenja. Ovaj test može otkriti povišene razine fenilalanina nakon jednog ili dva dana normalnog hranjenja dojenčadi.[6][7]
Ako se djetetu ne dijagnosticira tokom rutinskog skrining testa novorođenčeta i ne uvede se dijeta ograničena na fenilalanin, nivoi fenilalanina u krvi će se vremenom povećati. Toksični nivoi fenilalanina (i nedovoljni nivoi tirozina) mogu ometati razvoj bebe na načine koji imaju trajne efekte. Bolest se može klinički manifestirati s napadima, hipopigmentacijom (pretjerano svijetlom kosom i kožom) i "zadahom na plijesan" bebinog znoja i mokraće (zbog fenilacetata, karboksilne kiseline proizvedene oksidacijom fenilketona). U većini slučajeva, ponovljeni test treba uraditi sa otprilike dvije sedmice starosti kako bi se potvrdio početni test i otkrila svaka fenilketonurija koja je prvobitno propuštena.[8]
Neliječena djeca često ne uspijevaju postići rane razvojne prekretnice, razvijaju mikrocefaliju i pokazuju progresivno oštećenje moždane funkcije. Hiperaktivnost, EEG abnormalnosti, napadi i teške smetnje u učenju glavni su klinički problemi kasnije u životu. Karakterističan miris na koži kao po mirisu "mješavine plijesni ili miša", kao i predispozicija za ekcem, u odsustvu liječenja, perzistira cijeli život.[9]
Ako se PKU ne liječi tokom prvih mjeseci života, oštećenje mozga nije reverzibilno. Veoma je važno kontrolirati ishranu dojenčadi sa PKU-om vrlo pažljivo kako bi mozak imao priliku da se normalno razvija. Pogođena djeca koja se otkriju pri rođenju i liječe imaju mnogo manju vjerovatnoću da će razviti neurološke probleme ili imati napade i intelektualne nedostatke (iako su takvi klinički poremećaji još uvijek mogući uključujući astmu, ekcem, anemiju, debljanje, bubrežnu insuficijenciju, osteoporozu, gastritis, probleme sa jednjakom i nedostatak bubrega, kamen u bubregu i hipertenziju). Uz to, veliki depresivni poremećaji se javljaju 230% češće nego u kontrolnoj skupini; vrtoglavica i omaglica javljaju se 180% češće; hronična ishemijska bolest srca, astma, dijabetes i gastroenteritis javljaju se 170% , a stres i poremećaji prilagođavanja 160% češće.[10][11] Općenito, međutim, ishodi za osobe liječene od PKU su dobri. Liječene osobe možda uopće nemaju vidljive fizičke, neurološke ili razvojne probleme.
Remove ads
Genetika
PKU je autosomno recesivni metabolički genetički poremećaj. Kao autosomno recesivni poremećaj, potrebna su dva PKU alela da bi osoba osjetila simptome bolesti. Da bi dijete naslijedilo PKU, i majka i otac moraju imati i prenijeti defektni gen.[12] Ako su oba roditelja nositelji alela za PKU-a, postoji 25% šanse da će se neko dijete koje imaju roditi s ovim poremećajem, 50% šanse da će dijete biti nositelj, a 25% šanse da se dijete neće razviti niti biti nosilac za bolest.[13]
PKU karakterišu mutacije za homozigotnost ili sjedinjenu heterozigotnost u genu za jetreni enzim fenilalanin-hidroksilaza (PAH), što ga čini nefunkcionalnim.[14]:541 Ovaj enzim je neophodan za metabolizam aminokiseline fenilalanin (Phe) u aminokiselinu tirozin (Tyr). Kada je aktivnost PAH smanjena, fenilalanin se akumulira i pretvara u fenilpiruvat (također poznat kao fenilketon), koji se može otkriti u mokrači.[15]
Heterozigotni nositelji jednog PKU alela ne pokazuju simptome bolesti, ali izgleda da su u određenoj mjeri zaštićeni od gljivičnog toksina ohratoksin A.[16] Ovo objašnjava postojanost alela u određenim populacijama u tome što on daje selektivnu prednost—drugim riječima, biti heterozigot je povoljan.[17]
PAH gen nalazi se na hromosomu 12 u prugama 12q22-q24.2.[18] Od 2000. godine, oko 400 mutacija koje izazivaju bolesti pronađeno je u genu PAH. Ovo je primjer alelne genetičke heterogenosti.[13]
Patofiziologija
Kada organizam ne može metabolizirati fenilalanin (Phe), tipska prehrana koja bi bila zdrava za ljude bez PKU uzrokuje akumulaciju abnormalno visokih razina Phe u krvi, što je otrovno za mozak. Ako se ne liječi (a često čak i u liječenju), komplikacije PKU uključuju tešku intelektualnu onesposobljenost, abnormalnosti moždane funkcije, mikrocefaliju, poremećaje raspoloženja, nepravilno motorno funkcioniranje i probleme u ponašanju kao što je poremećaj hiperaktivnosti deficita pažnje, kao i fizičke simptomi kao što su "oštar" miris, ekcem i neobično svijetla boja kože i kose.[19]
Remove ads
Liječenje i prognoza
Liječenje je dijetom koja (1) sadrži malo hrane koja sadrži fenilalanin i koja (2) uključuje posebne suplemente.[2] Bebe treba da koriste posebnu formulu za dojenčad, sa malom količinom majčinog mlijeka.[2] Dijetu treba započeti što je prije moguće nakon rođenja i nastaviti doživotno.[2] Ljudi kojima je dijagnosticirana rano i koji drže strogu dijetu mogu imati normalno zdravlje i normalan životni vijek.[13] Učinkovitost se prati kroz periodične krvne pretrage.[13] Kod nekih može biti uspješno liječenje sapropterin-dihidrohloridom.[2]
Remove ads
Epidemiologija
Fenilketonurija pogađa oko 1/12.000 beba.[4] Muškarci i žene su podjednako pogođeni.[20] Bolest je otkrio i opisao Ivar Asbjørn Følling, 1934., a važnost ishrane utvrđena je 1953.[21] Genska terapija, iako obećava, zahtijeva mnogo više studija.[22]
Prosječan broj novih slučajeva PKU varira u različitim ljudskim populacijama. Kavkaska rasa u Sjedinjenim Državama ima stopu od 1/10.000.[30] Turska ima najveću dokumentovanu stopu u svijetu, sa 1/ 2.600 porođaja, dok zemlje poput Finske i Japana imaju izuzetno niske stope, s manje od jednog slučaja PKU na 100.000 porođaja. Studija iz 1987. |iz Slovačke izvještava o romskoj populaciji s izuzetno visokom učestalošću PKU (jedan slučaj na 40 rođenih) zbog opsežnog srodstva.[28]
Remove ads
Historija
Prije nego što su shvaćeni uzroci PKU, PKU je izazivala tešku invalidnost kod većine ljudi koji su naslijedili relevantne mutacije. Autorka dobitnica Nobelove i Pulitzerove nagrade Pearl S. Buck imala je kćer po imenu Carol koja je živjela s PKU prije nego što je liječenje bilo dostupno, i napisala je izvještaj o njegovim efektima u knjizi pod nazivom „Dijete koje nikad nije raslo".[31] Mnogi neliječeni PKU pacijenti rođeni prije široko rasprostranjenog skrininga novorođenčadi još su živi, uglavnom u domovima/ustanovama za izdržavanje.[32]
Fenilketonuriju je otkrio norveški ljekar Ivar Asbjørn Følling 1934.[33] kada je primetio da je hiperfenilalaninemija (HPA) povezana sa intelektualnom invalidnošću. U Norveškoj je ovaj poremećaj poznat kao Føllingova bolest, nazvana po svom otkrićvaču.[34] Følling je bio prvi ljekar koji je primijenio detaljnu hemijsku analizu u proučavanju bolesti.
Godine 1934. u Rikshospitaletu, Følling je vidio mladu ženu po imenu Borgny Egeland. Imala je dvoje djece, Liv i Daga, koji su bili normalni pri rođenju, ali su kasnije razvili intelektualni nedostatak. Kada je Dag imao oko godinu dana, majka je primijetila jak miris njegove mokraće. Følling je uzeo uzorke urina od djece i, nakon mnogih testova, otkrio je da je supstanca koja izaziva miris u urinu fenilpirogrožđana kiselina. Djeca su, zaključio je, imala višak fenilpirogrožđane kiseline u urinu, stanje koje je nazvano fenilketonurija (PKU).[15]
Njegova pažljiva analiza urina dvoje oboljelih braće i sestara navela ga je da zatraži od mnogih ljekara u blizini Osla da testiraju urin drugih oboljelih pacijenata. To je dovelo do otkrića iste supstance koju je pronašao kod osam drugih pacijenata. Sproveo je testove i otkrio reakcije koje su dovele do benzaldehida i benzojeve kiseline, što ga je dovelo do zaključka da spoj sadrži benzenski prsten. Dalja ispitivanja su pokazala da je tačka topljenja ista kao fenilpirogrožđana kiselina, što je pokazalo da je supstanca bila u urinu.
Godine 1954. Horst Bickel, Evelyn Hickmans i John Gerrard objavili su rad u kojem su opisali kako su kreirali dijetu koja je imala malo fenilalanina i pacijent se oporavio.[35] Bickel, Gerrard i Hickmans nagrađeni su Medaljom Johna Scotta 1962. za svoje otkriće.[35]
PKU je bio prvi poremećaj koji se rutinski dijagnosticira putem široko rasprostranjenog skrininga novorođenčadi. Robert Guthrie uveo je skrining test novorođenčadi na PKU ranih 1960-ih.[36] Sa saznanjem da se PKU može otkriti prije nego što simptomi postanu evidentni i liječenje započne, skrining je brzo prihvaćen širom svijeta. Irska je bila prva zemlja koja je uvela nacionalni program skrininga u februaru 1966,[37] a i Austrija je također počela skrining 1966. godine[38] and England in 1968.[39]
Europske smjernice objavljene su 2017.[40] Na njih su pozvale organizacije pacijenata kao što je Evropsko društvo za fenilketonuriju i srodne poremećaje tretirane kao fenilketonurija.[41][42][43]
Remove ads
Također pogledajte
- Hiperfenilalanemija
- Lofenalac
- Manjak tetrahidrobiopterina
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads