Helicobacter pylori
gram-negativna bakterija From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Helicobacter pylori (skraćeno H. pylori), ranije poznata kao Campylobacter pylori, gram-negativna je bakterija, mikroaerofilna, spiralna (helikoidna) bakterija koja se često nalazi u želucu.[4] Njezin helikoidni oblik (odakle potiče gensko ime helicobacter) smatra se rezultatom evolucije u cilju penetracije sluznice želuca kako bi proizvela infekciju.[5][6] Bakteriju su prvi put otkrili 1982. godine australski doktori Barry Marshall i Robin Warren.[7][8][9] H. pylori je bila povezana s limfomima limfoidnog tkiva povezanog sa sluznicom koju imaju želudac, jednjak, debelo crijevo, rektum, kao i tkiva oko očiju (nazvano ekstranodalni limfom B-ćelije rubne zone navedenog organa),[10][11] te limfoidnog tkiva u stomaku (nazvano difuzni veliki limfom B-ćelija).[12]
Infekcija bakterijom H. pylori obično nema simptoma, ali ponekad uzrokuje gastritis (upalu želuca) ili čireve na početku tankog crijeva. Infekcija je također povezana s razvojem određenih karcinoma koji se javljaju u manje od 20% slučajeva.[13] Nekoliko ispitivanja je sugerisalo da H. pylori uzrokuje široki spektar ostalih bolesti (npr. idiopatska trombocitopenična purpura, anemija nedostatka željeza, ateroskleroza, Alzheimerova bolest,[14] multipla skleroza, bolest koronarnih arterija, parodontoza,[15] Parkinsonova bolest, Guillain-Barréov sindrom, rozacea, psorijaza, hronična urtikarija, opadanje kose na pojedinim mjestima, nekoliko autoimunih bolesti kože, Henoch–Schönleinova purpura, nizak nivo vitamina B12 u krvi, autoimuna neutropenija, antifosfolipidni sindrom, diskrazija plazminih ćelija, reaktivni artritis, centralna serozna retinopatija, glaukom otvorenog ugla, blefaritis, dijabetes melitus, metabolički sindrom, različiti tipovi alergija, ne-alkoholna bolest masne jetre, ne-alkoholni steatohepatitis, hepatička fibroza te karcinom jetre[16]). Smatra se da bakterijska infekcija ima zaštitne efekte nosioca zaraze protiv infekcija od ostalih patogena, astme, gojaznosti,[14] celijakije, upalne bolesti crijeva,[15] rinitisa, atopijskog dermatitisa,[17] gastroezofagealne refluksne bolesti,[18] i raka jednjaka.[18] Ipak, ova istraživanja štetnih i zaštitnih efekata su se često zasnivala na korelaciji umjesto na direktnoj vezi[15] i često su bila u suprotnosti s drugim istraživanjima koja pokazuju suprotan ili nikakav učinak na navedenu bolest,[16] tako da je dosta ovih tvrdnji ostalo kontroverzno.[14]
Neka istraživanja sugeriraju da H. pylori igra važnu ulogu u prirodnoj stomačnoj ekologiji, npr. uticajem tipa bakterija koje koloniziraju probavni sistem.[13][16] Ostala istraživanja sugeriraju da ne-patogeni sojevi H. pylori mogu korisno normalizirati lučenje želučane kiseline[19] i regulisati apetit.[19]
2015. godine procijenjeno je da je više od pola svjetske populacije imalo H. pylori u svom gornjem probavnom traktu[3] sa infekcijom (ili kolonizacijom) kao češćom pojavom u zemljama u razvoju.[2] U zadnjim decenijama, ipak, u više zemalja svijeta smanjila se rasprostranjenost H. pylori u probavnom sistemu.[20]
Remove ads
Znakovi i simptomi
Čak do 90% osoba sa H. pylori nikad ne osjeti simptome i komplikacije.[21] Ipak, osobe zaražene sa H. pylori imaju 10% do 20% rizika da u periodu života razviju stomačne čireve.[22][23] Akutna infekcija može se javiti kao akutni gastritis sa bolom u trbuhu ili mučninom.[1] Kada se ovo stanje razvije u hronični gastritis, simptomi, ako su prisutni, često su jednaki onima od neulcerozne dispepsije: stomačni bolovi, mučnina, nadimanje, podrigivanje i ponekad povraćanje.[24][25] Bol se obično javlja kada je želudac prazan, između obroka, kao i u ranim jutarnjim satima, mada se može javiti i u ostalim dijelovima dana. Manje česti simptomi čira uključuju mučninu, povraćanje te gubitak apetita.
Krvarenje u želucu se također može pojaviti, što se zapaža izlučivanjem tamne stolice; produženo krvarenje može uzrokovati anemiju što dovodi do slabosti i umora. Ako se desi teško krvarenje, mogu se javiti hematemeza, hematohezija ili melena. Upala piloričnog antruma, koji spaja želudac sa dvanaestopalačnim crijevom, često dovodi do duodenalnih čireva, dok upala sluznice želuca često dovodi do čireva na želucu.[26][27] Osobe zaražene sa H. pylori mogu također razviti kolorektalne[28][29] ili želučane[30] polipe, a to su nekancerozne izrasline tkiva, koje izrastaju iz sluznice ovih organa. Obično su ovi polipi bez simptoma, ali želučani polipi mogu biti uzrok dispepsije, žgaravice, krvarenja iz gornjeg probavnog trakta, i, rijetko, opstrukcije želučanog izlaza,[30] dok kolorektalni polipi mogu uzrokovati rektalno krvarenje, anemiju, konstipaciju, proljev, gubitak težine i bolove u trbuhu.[31]
Osobe sa hroničnom infekcijom H. pylori imaju povećan rizik od razvijanja karcinoma koji je direktno povezan s ovom infekcijom.[10][11][22][23] Ovi karcinomi su želučani adenokarcinomi, rjeđe difuzni veliki B-stanični limfom želuca[12] ili ekstranodalni limfomi B-ćelija rubne zone želuca,[32][33] ili, još rjeđe, debelog crijeva,[11][33] rektuma,[34] jednjaka,[35] ili očnih adneksa (npr. orbita, konjuktiva, i/ili očnih kapaka).[36][37]
Remove ads
Mikrobiologija
Morfologija
Helicobacter pylori je Gram-negativna bakterija spiralnog oblika (klasificirana kao zakrivljeno-štapičasta, ali ne spirohetna), dužine oko 3 μm i prečnika oko 0,5 μm. H. pylori može biti otkrivena u tkivu metodom bojenja po Gramu, Giemsu, hematoksilin–eosinu, Warthin–Starry srebrnom bojenju, akridinskom narandžastom bojenju te pomoću fazno-kontrasne mikroskopije. Bakterija može formirati biofilmove[38] i može se pretvoriti iz spiralnog u održiv, ali nekulturabilan kokoidan oblik.[39]
Helicobacter pylori ima četiri do šest bičeva na istoj lokaciji; sve želučane i enterohepatološke vrste Helicobacter su jako pokretne zahvaljujući bičevima.[40] Karakteristični omotani bičeviti filamenti Helicobacter sastoje se od dva kopolimerizirana flagelina, FlaA i FlaB.[41]
Fiziologija
Helicobacter pylori je mikroaerofil – što znači da joj je potreban kisik, ali na nižoj koncentraciji nego u atmosferi. Bakterija sadrži hidrogenazu koja može proizvesti energiju oksidiranjem molekularnog vodika (H2) koju pravi crijevna bakterija[42] te proizvodi oksidazu, katalazu i ureazu.
H. pylori posjeduje pet velikih porodica proteina vanjske membrane.[23] Najveća porodica uključuje poznate i pretpostavljene adhezive. Ostale četiri porodice su porini, transporteri željeza, proteini povezani s bičevima, kao i proteini nepoznate funkcije. Kao kod ostalih tipova gram-negativnih bakterija, vanjska membrana H. pylori sastoji se od fosfolipida i lipopolisaharida (LPS). O antigen LPS-a može biti fukoziliran i može oponašati Lewisove antigene krvne grupe koji se nalaze na želučanom epitelu.[23] Vanjska membrana također sadrži holesterolne glukozide, koji su prisutni u nekoliko drugih bakterija.[23]
Genom
Helicobacter pylori se sastoji od sojeva velike raznolikosti, te je stotine genoma potpuno sekvencirano.[43][44][45][46][47][48] Genom soja "26695" sastoji se od oko 1,7 miliona baznih parova, sa 1.576 gena. Pangenom, koji je kombinirani set od 30 sekvenciranih sojeva, enkodira 2.239 proteinskih porodica (ortološke grupe, OG). Među njima, 1.248 OG-ova je konzervirano u svih 30 sojeva, te predstavljaju univerzalno jezgro. Ostatak od 991 OG-ova korespondira akcesornom genomu u kojem je 277 OG-ova unikatno (npr. OG-ovi predstavljeni u samo jednom soju).[49]
Transkriptom
2010. godine, Sharma et al. predstavili su sveobuhvatnu analizu transkripcije sa rezolucijom jednog nukleotida diferenciranjem RNA-seq što je potvrdilo poznatu kiselinsku indukciju majora virulencije lokusa, poput ureaze (ure) operona ili cag ostrva patogenosti.[50] Još važnije, ova studija je identificirala ukupno 1.907 početnih stranica transkripcije, 337 primarnih operona, i 126 dodatnih suboperona, te 66 monocistrona. Do 2010. godine, samo je oko 55 početnih stranica transkripcije (TSS) bilo poznato u ovoj vrsti. Znatno, 27% primarnih TSS-ova su također antisensni TSS-ovi, što ukazuje – slično kao i kod E. coli – da se antisensna transkripcija javlja kroz cijeli H. pylori genom. Najmanje jedan antisensni TSS povezan je sa oko 46% svih otvorenih okvira čitanja, uključujući više održavajućih gena.[50] Veći dio (oko 50%) 5′-nih UTR-ova je 20–40 nukleotida (nt) u dužini i podržava AAGGag motiv lociran oko 6 nt (srednje udaljenosti) uzvodno od startnih kodona kao konsenzusa Shine–Dalgarno sekvence kod H. pylori.[50]
Geni uključeni u virulenciju i patogenezu
Istraživanje H. pylori genoma je fokusirano na pokušaje razumijevanja patogeneze, mogućnosti ovog organizma da uzrokuje bolest. Oko 29% lokusa ima defekt kolonizacije pri mutaciji. Dva sekvencirana soja ima oko 40 kb dugo Cag ostrvo patogenosti (česta genska sekvenca za koju se vjeruje da je odgovorna za patogenezu) koji sadrže preko 40 gena. Ovo ostrvo patogenosti je obično bez sojeva H. pylori koji su izolirani od ljudi koji su nosioci H. pylori bez simptoma.[51]
Remove ads
Patofiziologija
Adaptacija na želudac
_Crossing_Mucus_Layer_of_Stomach.jpg)
Da bi izbjegla kiselu sredinu unutrašnjosti želuca (lumen), H. pylori koristi svoje bičeve za zakopavanje u sluznicu želuca kako bi dosegla epitelne ćelije ispod, područje s manjom kiselosti.[52] H. pylori može osjetiti pH vrijednost u sluznici i pomjerati se prema manje kiselom dijelu (hemotaksija). Ovo također održava bakteriju da ne bude gurnuta unutar lumena sa bakterijskom sluznom sredinom, koja se neprekidno pomjera od mjesta nastanka na epitelu do razlaganja na sučelju lumena.[53]
H. pylori se nalazi u sluznici, na unutarnjoj površini epitela, a ponekad unutar samih ćelija epitela.[54] Prijanja na epitelne ćelije proizvodeći adhezive, koji se vežu na lipide i ugljikohidrate u epitelnoj ćelijskoj membrani. Jedan takav adheziv, BabA, veže se na Lewis b antigen koji se nalazi na površini ćelija želučanog epitela.[55] Prijanjanje H. pylori preko BabA zavisi od kiselosti i može se potpuno reverzirati smanjenjem pH. Predloženo je da BabA reakcija na kiselinu omogućava prijanjanje dok istovremeno dopušta efektivan bijeg iz nepovoljne okoline na pH vrijednost koja je štetna za organizam.[56] Drugi takav adheziv, SabA, veže se na povećane nivoe sialyl-Lewis x antigena koji je izražen na sluznici želuca.[57]
Uz korištenje hemotaksija da bi izbjegla područja niskog pH, H. pylori također neutralizira kiselinu u svojoj okolini proizvodeći velike količine ureaze, koja razlaže ureu prisutnu u želucu na ugljik-dioksid i amonijak. Oni reaguju s jakim kiselinama u okolini da proizvedu neutralnu okolinu oko H. pylori.[58] Nokautni mutanti ureaze nisu sposobni za kolonizaciju. Ustvari, izraz ureaze nije samo neophodan za uspostavljanje prvobitne kolonizacije nego i za održavanje hronične infekcije.[59]
Adaptacija H. pylori na visoku kiselost želuca
H. pylori proizvodi velike količine ureaze za proizvodnju amonijaka kao jedne od njenih adaptacijskim metoda za savladavanje želučane kiselosti. H. pylori arginaza, bimetalni enzim binuklearne Mn2-metaloenzim arginaze, presudan za patogenezu bakterije u ljudskom želucu,[60] član porodice ureohidrolaze, katalizira konverziju L-arginina u L-ornitin i uree, gdje se ornitin dalje pretvara u poliamine, koji su neophodni za različite kritične metaboličke procese.[60]
To osigurava otpornost na kiseline i stoga je važno za kolonizaciju bakterije u epitelnim ćelijama želuca. Arginaza od H. pylori također igra ulogu u utajivanju patogena iz imunološkog sistema domaćina uglavnom različitim predloženim mehanizmima, arginaza se natječe sa sintetazom dušičnog oksida (NO) inducibilnom domaćinom za uobičajeni supstrat L-arginin i na taj način smanjuje sintezu NO, važne komponente urođenog imuniteta i efikasnog antimikrobnog agensa koji je u stanju da direktno ubije patogene koji napadaju.[60]
Promjene u dostupnosti L-arginina i njegovog metabolizma u poliaminima značajno doprinose poremećaju regulacije imunološkog odgovora domaćina na infekciju "H. pylori".[60]
Upala, gastritis i čir
Helicobacter pylori nanosi štetu želucu i dvanaestopalačnom crijevu oblogama pomoću nekoliko mehanizama. Amonijak proizveden za regulaciju pH je toksičan za epitelne ćelije, kao i biohemikalije proizvedene od H. pylori kao što su proteaze, vakuoliziranje citotoksina A (VacA) (ovo oštećuje epitelne ćelije, narušava uske spojeve i uzrokuje apoptozu), kao i određene fosfolipaze.[61] Gen povezan sa citotoksinom "CagA" također može izazvati upalu i potencijalno je kancerogen.[62]
Kolonizacija želuca od H. pylori može dovesti do hroničnog gastritisa, upale sluznice želuca, na mjestu infekcije. Helicobacter proteini bogati cisteinom (Hcp), posebno HcpA (hp0211), poznato je da pokreću imunološki odgovor, izazivajući upalu.[63] H. pylori pokazalo se da povećava nivo COX2 u gastritisu pozitivnom na H. pylori.[64] Hronični gastritis vjerovatno će biti osnova bolesti povezane sa H. pylori.[65]
Čir na želucu i dvanaestopalačnom crijevu nastaje kada posljedice upale omoguće da želučana kiselina i probavni enzim pepsin nadvladaju mehanizme koji štite sluznicu želuca i dvanaesnika. Mjesto kolonizacije H. pylori, koje utječe na mjesto čira, ovisi o kiselosti želuca.[66] Kod osoba koji proizvode velike količine kiseline, H. pylori kolonizira u blizini piloričnog antruma (izlaz prema duodenumu) kako bi se izbjeglo lučenje kiseline parijetalnih ćelija na fundusu (pored ulaza u želudac).[23] Kod ljudi koji proizvode normalne ili smanjene količine kiseline, H. pylori također može kolonizirati ostatak želuca.
Upalni odgovor izazvan bakterijama koje se koloniziraju u blizini piloričnog antruma indukuje G ćelije u antrumu da luče hormon gastrin, koji putuje kroz krvotok do parijetalnih ćelija fundusa.[67] Gastrin stimulira parijetalne ćelije da luče više kiseline u lumen želuca, a vremenom povećava i broj parijetalnih ćelija.[68] Povećano opterećenje kiselinom oštećuje duodenum, što na kraju može rezultirati stvaranjem čira na dvanaesniku.
Kada H. pylori kolonizira druga područja želuca, upalni odgovor može rezultirati atrofijom sluznice želuca i na kraju čir na želucu. Ovo također može povećati rizik od raka želuca.[26]
Ostrvo patogenosti "Cag"
Patogenost H. pylori može se povećati genima cag ostrva patogenosti (PAI); oko 50–70% sojeva H. pylori u Zapadnim državama nosi to, ali ga gotovo nema u sojevima istočne Azije.[69] Zapadnjaci zaraženi sojevima koji nose cag PAI imaju jači upalni odgovor u želucu i imaju veći rizik od razvoja peptičnih čireva ili karcinoma želuca nego oni zaraženi sojevima kojima nedostaje ostrvo.[23] Nakon vezivanja H. pylori na epitelne ćelije želuca, tip IV sistema lučenja izražen preko cag PAI "ubrizgava" agens koji izaziva upalu, peptidoglikan, od svojih ćelijskih zidova u epitelne ćelije. Citoplazmični receptor za prepoznavanje uzorka (imuni senzor) Nod1 prepoznaje ubrizgani peptidoglikan, što onda stimuliše izražavanje citokina koji promoviraju upalu.[70]
Remove ads
Dijagnoza
Kolonizacija H. pylori nije bolest sama po sebi, nego stanje povezano s više poremećaja gornjeg gastrointestinalnog trakta.[23] Testiranje na H. pylori nije rutinski preporučljivo.[23] Testiranje se preporučuje ako su prisutni čir na želucu ili slabiji želučani MALT limfom (MALToma), nakon endoskopske resekcije ranog raka želuca, za srodnike prvog stepena s rakom želuca, kao i u određenim slučajevima dispepsije.[71] Postoji nekoliko metoda testiranja, koje se dijele na neinvazivne i invazivne testne metode.
Neinvazivni testovi na H. pylori infekciju mogu biti podesni i uključuju testove krvnih antitijela, antigen testa stolice ili test daha ugljične uree (u kojoj pacijent popije 14C – ili 13C ureu, koju bakterija metabolizira, proizvodeći označeni ugljik-dioksid koji se može otkriti u dahu).[71][72] Nije poznato koji je neinvazivni test precizniji za dijagnosticiranje infekcije s H. pylori, pa klinički značaj rezultata dobijenih ovim testovima nije jasan.[72]
Endoskopska biopsija je invazivni način za testiranje na infekciju H. pylori. Infekcije niskog nivoa mogu biti promašene biopsijom, tako da se preporučuje uzimanje više uzoraka. Najpreciznija metoda za otkrivanje infekcije sa H. pylori jeste histološko ispitivanje na dvije lokacije nakon endoskopske biopsije, kombinirano sa brzim testom na ureazu ili mikrobnu kulturu.[73]
Remove ads
Prenošenje
Helicobacter pylori je zarazna bakterija, mada tačan put prenosa nije poznat.[74][75] Prenos s osobe na osobu je najvjerovatnije preko oralno-oralne ili fekalno-oralne rute. U skladu s ovim rutama prenosa, bakterija je izolirana iz fekalija, pljuvačke i zubnog kamenca nekih zaraženih osoba. Nalazi ukazuju na to da se H. pylori lakše prenosi preko sluznice želuca nego preko pljuvačke.[6] Prenos se dešava uglavnom unutar porodica u razvijenim zemljama, ali se mogu zadobiti u društvu u zemljama u razvoju.[76] H. pylori se također može oralno prenijeti gutanjem otpadnih voda s fekalnom materijom, tako da higijenska okolina može smanjiti rizik infekcije od H. pylori.[6]
Remove ads
Prevencija
Zbog uloge H. pylori kao velikog uzročnika određenih bolesti (posebno karcinoma) i njene povećane otpornosti na antibiotike, postoji jasna potreba za novim terapeutskim strategijama radi prevencije ili uklanjanja bakterije koja kolonizira ljude.[77] Dosta rada je uloženo na razvoj održive vakcine s ciljem omogućivanja alternativne strategije za kontrolu infekcije H. pylori i ostalih bolesti.[78] Istraživači istražuju različite pomoćnike (katalizatore), antigene i rute imunizacije da se utvrdi najprikladniji sistem imunološke zaštite; ipak, većina istraživanja je tek nedavno prešla sa testiranja životinja na testiranje ljudi.[79] Ekonomska evaluacija korištenja potencijalne vakcine za H. pylori kod beba našla je da bi uvođenje vakcina bilo, barem u Holandiji, isplativo rješenje za prevenciju peptičnih čireva i stomačnih adenokarcinoma.[80] Sličan pristup također je proučavan u SAD.[81] Bez obzira na ovaj dokaz o konceptu (npr. vakcinacija štiti djecu od zaraze sa H. pylori), krajem 2019. nije bilo naprednih kandidata vakcine te je vakcina tek u prvoj fazi kliničkog ispitivanja. Nadalje, razvoj vakcine protiv H. pylori nije bio trenutni prioritet velikih farmaceutskih kompanija.[82]
Mnoge istrage su pokušale spriječiti razvoj bolesti povezanih s Helicobacter pylori iskorijenjivanjem bakterije tokom ranih faza njene zaraze korištenjem antibiotika. Studije su našle da takvi tretmani, ako efektivno iskorijene H. pylori iz želuca, smanjuju upalu i neke od histopatoloških abnormalnosti povezanih sa zarazom. Ipak se studije ne slažu oko mogućnosti ovih tretmana da ublaže ozbiljnije histopatološke abnormalnosti kod infekcija s H. pylori, npr. atrofija želuca i metaplazija, od kojih su oboje prethodnici želučanom adenokarcinomu.[83] Postoji slično neslaganje oko mogućnosti antibiotskih tretmana za prevenciju želučanog adenokarcinoma. Meta-analiza (npr. statistička analiza koja kombinira rezultate višestrukih nasumičnih kontroliranih ispitivanja) objavljena 2014. godine našla je da ovi tretmani nisu spriječili razvoj ovog adenokarcinoma.[84] Ipak, dvije naknadne prospektivne kohortne studije provedene na visokorizičnim osobama iz Kine i Tajvana našle su da iskorijenjivanje bakterije daje značajno smanjenje u broju osoba koje razviju bolest. Ovi rezultati se slažu s retrospektivnom kohortnom studijom urađenom u Japanu i objavljenom 2016. godine[14] kao i meta-analiza, isto objavljena 2016. godine, od 24 studije provedene na osobama sa različitim rizikom od razvoja bolesti.[85] Novije studije sugeriraju da iskorijenjivanje H. pylori infekcije smanjuje pojavu želučanih adenokarcinoma povezanih s H. pylori kod osoba sa bilo kojim nivoima baznog rizika.[85] Dalje studije su neophodne za razjašnjenje ovog problema. U svakom slučaju, studije se slažu da antibiotski režimi efektivno smanjuju pojavu metahronog želučanog karcinoma povezanog s H. pylori.[83] (Metahroni karcinomi su karcinomi koji se ponovo pojavljuju 6 mjeseci ili kasnije nakon resekcije (operacije) početnog karcinoma.) Sugeriše se da antibiotski režim može biti korišten nakon resekcije želučanog karcinoma uzrokovanog s H. pylori u cilju smanjenja metahrone ponovne pojave.[86]
Remove ads
Tretman
Gastritis
Akutni ili hronični površinski gastritis je najčešća manifestacija infekcije od H. pylori. Pokazalo se da znakovi i simptomi ovog gastritisa spontano nestanu kod dosta osoba bez pribjegavanja protokolima za iskorjenjivanje Helicobacter pylori. U ovih slučajeva, bakterijska infekcija H. pylori ostaje i nakon remisije. Za iskorjenjivanje bakterije koriste se različiti antibiotici zajedno sa inhibitorom protonske pumpe, što dovodi do izliječenja,[84] što je obično "trojna terapija" koja se sastoji od klaritromicina, amoksicilina, te inhibitora protonske pumpe u trajanju 14–21 dan (2–3 sedmice), što se često smatra tretmanom prve linije.[87]
Peptični čirevi
Kada se ustanovi postojanje H. pylori kod osobe sa peptičnim ulkusom, standardna procedura je iskorijenjivanje bakterije, što omogućuje zaliječenje čira. Standardna terapija prve linije jeste jednosedmična "trojna terapija" koja se sastoji od inhibitora protonske pumpe (IPP) poput omeprazola i antibiotika klaritromicina i amoksicilina.[88] (Dejstvo IPP-a protiv H. pylori može se označiti kao direktan bakteriostatski efekt zbog inhibicije bakterijske P-tip ATPaze i/ili ureaze.[20]) Vremenom su se razvile varijante trojne terapije, poput različite vrste IPP-a, kao što je pantoprazol ili rabeprazol, kao i zamjena amoksicilina sa metronidazolom za osobe alergične na penicilin.[89] U područjima s povećanom otpornošću bakterije na klaritromicin preporučljive su druge opcije.[90] Ova terapija je revolucionizirala tretman peptičnih čireva i omogućila liječenje bolesti. Prethodno, jedina opcija bila je kontrola simptoma korištenjem antacida H2-antagonista ili samog inhibitora protonske pumpe.[91][92]
Otpornost na antibiotike
Rastući broj zaraženih pacijenata ima bakteriju otpornu na antibiotike. Ovo je dovelo do toga da prvobitni tretman ne uspije te zahtijeva nekoliko serija antibiotskih terapija ili alternativnih strategija, kao što je četverostruka terapija, koja dodaje bizmutov koloid, kao što je bizmut-subsalicilat.[71][93][94] Za tretman sojeva H. pylori otpornih na klaritromicin, preporučuje se korištenje levofloksacina kao jednog dijela terapije.[95][96]
Unos bakterija mliječne kiseline vrši supresivni efekat na infekciju s H. pylori kod životinja i ljudi, te suplementi jogurtoma sa laktobacilima i bifidobakterijama povećali su stopu iskorijenivanja H. pylori kod ljudi.[97] Simbiotske bakterije koje proizvode butirat, koje su obično prisutne u crijevima, ponekad se koriste kao probiotici koji pomažu zaustavljanje infekcija H. pylori kao dodatak antibiotskoj terapiji.[98] Buterna kiselina sama po sebi ima antimikrobe koji uništavaju ćelijski omotač H. pylori induciranjem izražaja regulatorne T-ćelije (posebno, FOXP3) i sintezu antimikrobskih peptida koji se zovu LL-37, koji nastaju njenim djelovanjem inhibitora histonske deacetilaze.[a][100][101]
Sulforafan, tvar koja se pojavljuje u brokulama i karfiolu, predložena je kao tretman.[102][103][104] Parodontalna terapija skaliranja i planiranja korijena također je predložena kao dodatni tretman.[105]
Rak
Ekstranodalni limfom B-ćelije rubne zone
Ekstranodalni limfomi B-ćelije rubne zone (poznati kao MALT limfomi) su generalno indolentni maligniteti. Preporučen tretman za H. pylori-pozitivne ekstranodalnog limfoma marginalne zone B-ćelija želuca, kada je lokaliziran (npr. Ann Arbor stage I i II), sastoji se od primjene režima kombinacije antibiotik-IPP koji obuhvataju režime iskorijenjivanja bakterije. Ako početni režim ne uspije iskorijeniti patogena, pacijenti se tretiraju alternativnim protokolima. Iskorijenjivanje patogena je uspješno u 70–95% slučajeva.[106] Otprilike 50-80% pacijenata koji uspiju iskorijeniti patogena nakon 3–28 mjeseci razviju remisiju i dugotrajnu kliničku kontrolu njihovog limfoma. Radijacijska terapija za želudac i okolne (npr. perigastrične) limfne čvorove također se uspješno koristi za ovakve lokalizirane slučajeve. Pacijenti sa nelokaliziranim (npr. sistematski Ann Arbor faza III i IV) bolestima koje su bez simptoma pažljivo se promatraju, a ako su simptomatski, tretiraju se imunoterapiskim tabletama, rituximabom, (koji se uzima 4 sedmice) zajedno sa hemoterapijom, kloroambucilom, u trajanju od 6–12 mjeseci; 58% ovih pacijenata dostignu 58% stopu preživljavanja bez progresije bolesti za 5 godina. Pacijenti faze III/IV se uspješno liječe sa rituximabom ili samom hemoterapijom, kao što je ciklofosfamid.[107] Samo su se rijetki H. pylori pozitivni slučajevi ekstranodalnog limfoma marginalne zone B-ćelije debelog crijeva uspješno liječili režimom antibiotik-inhibitor protonske pumpe; trenutno preporučeni tretmani za ovu bolest jesu operativna resekcija, endoskopska resekcija, radijacija, hemoterapija, ili, odnedavno, rituximab.[11] U nekoliko prijavljenih H. pylori pozitivnih slučajeva ekstranodalni limfom rubne zone B-ćelije jednjaka, lokalizirana bolest se uspješno tretira režimom antibiotik-IPP; ipak, uznapredovala bolest je manje responzivna na ove režime, ali djelimično je responzivna na rituximab.[35] Terapija sa antibioticima i inhibitorom protonske pumpe i lokaliziranom radijacijom se uspješno koriste za tretiranje H. pylori pozitivnog ekstranodalnog limfoma rubne zone B-ćelije rektuma; mada je radijacijska terapija dala malo bolje rezultate te se tako preporučuje kao preferirani tretman za bolest.[34] Tretman lokaliziranog H. pylori pozitivnog ekstranodalnog limfoma rubne zone B-ćelije očnih adneksa sa režimom antibiotika i inhibitora protonske pumpe postigao je dvogodišnju i petogodišnju stopu preživljavanja bez greške od 67%, odnosno 55%, a petogodišnju stopu bez napredovanja bolesti od 61%.[36] Ipak, generalno prepoznat izabrani tretman za pacijente sa sistemskim uključivanjem koristi razne hemoterapijske medikamente često u kominaciji sa rituximabom.[108]
Difuzni veliki B-ćelijski limfom
Difuzni veliki B-ćelijski limfom je daleko agresivniji karcinom u odnosu na ekstranodularni limfom marginalne zone B-ćelija. Uzroci ovog maligniteta koji su H. pylori pozitivni mogu se izvesti iz drugog navedenog limfoma[109] i manje su agresivni kao i podložniji liječenju u odnosu na H. pylori negativne slučajeve.[110][111] Nekoliko novijih studija snažno predlaže da se u ranoj fazi, lokalizirani, Helicobacter pylori pozitivni difuzni veliki limfom B-ćelija, kada je ograničen na želudac, može uspješno tretirati antibiotik-IPP režimom.[12][110][111][112] Ipak, ove studije se također slažu da se pacijenti koji se tretiraju jednim od tretmana za iskorijenjivanje H. pylori moraju dodatno pratiti, s obzirom na agresivnost difuznog velikog B-ćelijskog limfoma. Ako se nađe neresponzivnost ili kliničko pogoršanje na tim režimima, ovim pacijenti se prebacuju na konvencijalnije terapije kao što je hemoterapija (npr. CHOP ili tretman sličan CHOP-u), imunoterapija (npr. rituximab), operativni zahvat, i/ili lokalna radioterapija.[110] H. pylori pozitivni difuzni veliki B-ćelijski limfom uspješno se tretira sa jednom ili kombinacijom navedenih metoda.[111]
Adenokarcinom želuca
Helicobacter pylori je povezana sa većinom slučajeva adekarcinoma želuca, posebno oni koji se nalaze van želučanog kardija (spoj jednjaka i želuca).[14] Tretman ovog karcinoma je jako agresivan čak i sad lokaliziranom bolesti koja se naknadno tretira sa hemoterapijom i radijacijom prije operativne resekcije.[113] Pošto je ovaj karcinom, jednom kada se razvije, nezavisan od zaraze s H. pylori, režim s antibioticima i inhibitorom protonske pumpe ne koristi se u ovom tretmanu.[14]
Remove ads
Prognoza
Helicobacter pylori kolonizira želudac i izaziva hronični gastritis, tj. dugotrajno zapaljenje želuca. Bakterija kod većine osoba opstaje u stomaku decenijama. Većina osoba zaraženih sa H. pylori nikad ne osjeti kliničke simptome, iako imaju hronični gastritis. Oko 10–20% osoba koje imaju H. pylori vremenom razviju želučane i duodenalne čireve.[23] H. pylori infekcija također je povezana sa 1–2% rizika tokom života od raka želuca i manje od 1% rizika od želučanog MALT limfoma.[23]
Uveliko se smatra da neliječena infekcija sa H. pylori ostaje čitav život jednom kad se uspostavi u želucu.[6] Kod starijih, ipak, infekcija može nestati jer želučana sluznica postaje uveliko atrofična i negostoljubiva za kolonizaciju. Proporcija akutnih infekcija koje opstaju nije poznat, ali nekoliko istraživanja koji su pratili prirodnu historiju kod stanovništva prijavilo je očiglednu spontanu eliminaciju.[114][115]
Sve više dokaza sugerira da H. pylori ima važnu ulogu u zaštiti od nekih bolesti.[116] Učestalost refluksne kiseline, Barrettovog ezofagusa i raka jednjaka dramatično se povećala sa istovremenim smanjenjem prisustva H. pylori.[117] Godine 1996, Martin J. Blaser je iznio hipotezu da H. pylori ima koristan efekat regulisanjem kiselosti sadržaja želuca.[67][117] Ova hipoteza nije univerzalno prihvaćena jer nasumična kontrolirana ispitivanja nisu uspjela pokazati pogoršanje simptoma bolesti refluksne kiseline prateći iskorjenjivanje H. pylori.[118][119] Ipak, Blaser je potvrdio svoj stav da je H. pylori član normalne flore želuca.[13] Pretpostavio je da su promjene u fiziologiji želuca uzrokovane gubitkom H. pylori doprinijele porastu javljanja nekoliko bolesti, poput dijabetesa tipa 2, pretilosti i astme.[13][120] Njegova grupa je nedavno pokazala da je kolonizacija H. pylori povezana s nižom učestalošću dječije astme.[121]
Epidemiologija
Najmanje pola svjetske populacije je zaraženo bakterijom, što je čini najrasprostranjenijom infekcijom u svijetu.[122] Trenutna stopa zaraze varira zavisno od lokacije; gdje zemlje u razvoju imaju mnogo veću stopu zaraze u odnosu na Zapad (Zapadna Evropa, Sjeverna Amerika, Australazija), gdje su procijenjene stope oko 25%.[122]
Smatra se da dob pri kojoj neko zadobije ovu bakteriju utiče na patološki ishod infekcije. Osobe zaražene u ranoj dobi imaju veće šanse razviti jače upale koje mogu biti praćene atrofičnim gastritisom sa većim naknadnim rizikom od želučanog čira, želučanog raka, ili oboje. Sticanje infekcije u starijoj dobi dovodi do različitih želučanih promjena koje veoma često dovode do dvanaestopalačnog (duodenalnog) čira.[6] Infekcije se često zadobijaju u ranom djetinjstvu u svim državama.[23] Ipak, stopa zaraze kod djece u zemalja u razvoju je veća nego u industrijaliziranim nacijama, vjerovatno zbog lošijih sanitarnih uslova, kombinirano sa slabijom primjenom antibiotika za nevezane patologije. U razvijenim zemljama, trenutno je rijetko moguće pronaći zaraženo dijete, ali procenat zaraženih osoba povećava se sa godinama, sa oko 50% zaraženih osoba dobi preko 60 godina u odnosu na 10% kod osoba između 18 i 30 godina.[122] Veća prevalencija kod starijih odražava veće stope infekcije u prošlosti kada su te osobe bile djeca prije nego se desila infekcija u kasnijoj dobi tih osoba.[23] U Sjedinjenim Državama, rasprostranjenost zaraze je veća kod afroameričkog i hispanoameričkog stanovništva, najviše zbog socioekonomskih faktora.[123][124] Niža stopa infekcije na Zapadu je uglavnom zbog većeg higijenskog standarda i raširene upotrebe antibiotika. Bez obzira na infekciju u određenim dijelovima svijeta, opća učestalost infekcije H. pylori se smanjuje.[125] Ipak, otpornost na antibiotike se pojavljuje kod H. pylori; pronađeno je više sojeva otpornih na metronidazol i klaritromicin u više dijelova svijeta.[126]
Remove ads
Historija
Helicobacter pylori je migrirala iz Afrike zajedno sa njenim ljudskim nosiocem (domaćinom) približno prije 60.000 godina.[127] Nedavna istraživanja tvrde da se genetička raznolikost kod H. pylori, poput one u domaćina, smanjuje sa fizičkom udaljenošću od istočne Afrike. Korištenjem podataka genetične raznolikosti, istraživači su napravili simulacije koje pokazuju da se bakterija raširila iz istočne Afrike prije oko 58.000 godina. Njihovi rezultati pokazuju da su savremeni ljudi već bili zaraženi sa H. pylori prije njihove migracije iz Afrike, te da je bakterija ostala povezana sa ljudskim nosiocima od tog vremena.[128]
H. pylori je prvi put otkrivena u stomaku pacijenata sa gastritisom i čirevima 1982. godine, a otkrili su je doktori Barry Marshall i Robin Warren u Perthu, Zapadna Australija. U to vrijeme, konvencionalno razmišljanje bilo je da bakterija može živjeti u kiseloj okolini ljudskog želuca. Zbog njihovog otkrića, Marshall i Warren su 2005. godine dobili Nobelovu nagradu za fiziologiju ili medicinu.[129]
Prije istraživanja Marshalla i Warrena, njemački naučnici našli su bakteriju spiralnog oblika u sluznici ljudskog želuca 1875. godine, ali nisu bili u mogućnosti uzgojiti je, te su rezultati na kraju zaboravljeni.[117] Italijanski istraživač Giulio Bizzozero opisao je bakterije sličnog oblika koje žive u kiseloj okolini želuca kod pasa 1893. godine.[130] Profesor Walery Jaworski sa Jagelonskog univerziteta u Krakówu ispitivao je sedimente želuca koji su uzeti ispiranjem želuca kod ljudi 1899. godine. Među nekim štapičastim bakterijama, on je također našao bakteriju sa karakterističnim spiralnim oblikom, koje je zvao Vibrio rugula. On je bio prvi koji je sugerisao na moguću ulogu ovog organizma u patogenezi želučanih bolesti. Njegov rad je uvršten u knjizi Handbook of Gastric Diseases, ali je imao mali uticaj, jer je bio napisan na poljskom jeziku.[131] Nekoliko manjih studija izvršenih u ranom 20. vijeku pokazalo je prisustvo zakrivljenih štapića u želucu kod više osoba sa čirem ili rakom na želucu.[132] Interes za bakterijom je opadao, jer američka studija objavljena 1954. godine nije uspjela vidjeti bakteriju kod 1180 slučajeva želučane biopsije.[133]
Interes za razumijevanjem uloge bakterije kod stomačnih bolesti nastavljena je u 1970-im, sa vizualizacijom bakterija u želucu kod osoba sa stomačnim čirevima.[134] Bakteriju je također posmatrao 1979. godine Robin Warren, koji ju je istražio dalje sa Barryjem Marshallom 1981. godine. Nakon neuspješnih pokušaja u uzgoju bakterije iz želuca, oni su konačno uspjeli vizualizirati kolonije 1982. godine, kada su nenamjerno ostavili Petrijeve zdjelice na inkubaciji pet dana tokom uskršnjeg vikenda. U njihovim originalnim dokumentima, Warren i Marshall su tvrdili da stomačne čireve i gastritis uzrokuje bakterijska infekcija, a ne stres ili začinjena hrana, kako se ranije pretpostavljalo.[8]
Sprva je izražen skepticizam, ali nekoliko godina kasnije više istraživačkih grupa je verificiralo povezanost H. pylori sa gastritisom i, u manjem omjeru, čirom.[135] Za dokaz da H. pylori uzrokuje gastritis i da nije samo slučajni prolaznik, Marshall je popio čašu sa kulturom H. pylori. Obolio je sa mučninom i povraćanjem nekoliko dana kasnije. Endoskopija 10 dana nakon inokulacije pokazala je znakove gastritisa i prisustvo H. pylori. Ovi rezultati su sugerisali da je H. pylori uzročnik. Marshall i Warren su nastavili pokazivati da su antibiotici učinkoviti u liječenju više slučajeva gastritisa. 1987. godine, sidnejski gastroenterolog Thomas Borody izumio je prvu trojnu terapiju za liječenje duodenalnih čireva.[136] 1994. godine, Nacionalni instituti za zdravlje navode da su najčešći čirevi dvanaesnika i želuca bili uzrokovani infekcijom H. pylori, te su preporučili uključivanje antibiotika u tretman.[137]
Bakterija je sprva nazivana Campylobacter pyloridis, a zatim preimenovana u C. pylori 1987. godine (pylori je genitiv od pylorus, kružni otvor koji vodi želudac u dvanaesnik, od starogrčke riječi πυλωρός (pilorus), što znači vratar.[138]).[139] Kada su 16S ribosomska RNK, sekvenciranje gena i ostala istraživanja pokazala 1989. godine da bakterija ne pripada rodu Campylobacter, bakterija je prebačena u svoj rod, Helicobacter, od starogrčke riječi έλιξ (heliks) što znači "spirala" ili "kalem".[138][140]
U oktobru 1987, grupa stručnjaka sastala se u Kopenhagenu radi osnivanja Evropske Helicobacter studijske grupe (EHSG), međunarodne multidisciplinarne istraživačke grupe i jedine institucije fokusirane na H. pylori.[141] Grupa je uključena u Godišnju međunarodnu radionicu za Helikobakteriju i slične bakterije,[142] Izvještaje iz Maastrichtskog konsenzusa (Evropski konsenzus za upravljanje H. pylori),[89][143][144][145] i ostale obrazovne i istraživačke grupe, uključujući dva međunarodna dugoročna projekta:
- Evropski registar za upravljanje sa H. pylori (Hp-EuReg) – baza podataka koja sistematski registrira rutinske kliničke prakse evropskih gastroenterologa.[146]
- Optimalno upravljanje s H. pylori u primarnoj njezi (OptiCare) – dugoročni obrazovni projekt koji cilja na širenje preporuka iz Maastrichta zasnovanim na dokazima IV konsenzusa za ljekare primarne njege u Evropi, koji finansira grant za obrazovanje iz United European Gastroenterology.[147][148]
Remove ads
Istraživanja
Rezultati in vitro studija sugeriraju da masne kiseline, uglavnom polinezasićene masne kiseline, imaju baktericidni efekat protiv H. pylori, ali njihovi in vivo efekti nisu dokazani.[149]
Napomene
- Uspostavljanje veze između svjetlosne terapije, vitamina D i ekspresije humanog katelicidina LL-37 pruža potpuno drugačiji način liječenja infekcije. Umjesto liječenja pacijenata tradicionalnim antibioticima, liječnici će možda moći koristiti svjetlost ili vitamin D. Zaista, koristeći uskopojasnu UV B svjetlost, nivo vitamina D povećan je kod pacijenata sa psorijazom (psorijaza je česta autoimuna bolest na koži). Pored toga, drugi mali molekuli, poput butirata, mogu inducirati ekspresiju LL-37. Komponente tradicionalne kineske medicine mogu takođe regulirati izraz AMP. Ovi faktori mogu inducirati ekspresiju jednog peptida ili višestrukih AMP-a. Također je moguće da određeni faktori mogu zajedno raditi na indukovanju ekspresije AMP. Dok ciklični AMP i butirat sinergijski stimuliraju ekspresiju pilećeg β-defensina 9, 4-fenilbutirat (PBA) i 1,25-dihidroksivitamin D3 (ili laktoza) mogu sinergijski inducirati ekspresiju gena AMP. Čini se da stimulacija ekspresije LL-37 inhibitorima histon deacetilaze (HDAC) ovisi o ćelijama. Trihostatin i natrijum butirat povećali su ekspresiju peptida u ljudskim epitelnim ćelijama NCI-H292, ali ne i u primarnim kulturama normalnih epitelnih ćelija nosa. Međutim, indukcija ekspresije humanog LL-37 možda nije opći pristup za bakterijski klirens. Tokom infekcije Salmonella enterica makrofaga izvedenih iz ljudskih monocita, LL-37 nije niti indukovan niti potreban za bakterijski klirens.[99]
Table 3:[99] human antimicrobial peptides and their proposed targets.
Table 4:[99] Some known factors that induce antimicrobial peptide expression.
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads