Proopiomelanokortin

Proopiomelanokortin (POMC) je prekursor polipeptida, sa 241 aminokiselinskim oststkom. POMC se sintetizira u kortičotrofima prednjem režnju hipofize, od polipeptidnog prekursora pre-proopiomelanokortina (pre-POMC). Ovaj prekursor je dug građen od 285 aminokiselina, uklanjanjem sekvence od 44 aminokiselinska peptida tokom translacije. POMC je dio centralnog melanokortinskog sistema.

Neuropeptidni opioidi Obrasci ekspresije gena POMC
Identifikatori
Simbol	Op_neuropeptide
Ostali podaci
Lokus	Hrom. 2 [https://omim.org/search/?index=geneMap&search=2p2p23.3 početak: 25,160,853 bp kraj: 25,168,903 bp p2p23.3 početak: 25,160,853 bp kraj: 25,168,903 bp{{{lokus_dopunski_podaci}}}]

Kod čovjeka, genski lokus je na kratkom (p) kraku hromosomu 2; pozicija 2p23.3.

Funkcija

Da bi se stvorilo više peptidnih hormona, POMC se prethodno presijeca (cijepa). Svaki od ovih peptida je upakovan u velike guste jezgre vezikula koje se iz ćelija oslobađaju egzocitozom, kao odgovor na odgovarajuću stimulaciju:

• α-MSH proizvedeni u neuronima u venztomedijalnim jedrima ima važnu ulogu u regulaciji apetita (stimulacija POMC neurona rezultira u sitosti).+^[1]) i spolno ponašanje, dok se α-MSH luči iz srednjeg režnja hipofize regulira kretanje melanina koji je proizveden u kožnim melanocitima.
• ACTH je peptidni hormon koji regulira izučivanje glukokortikoida iz kore nadbubrežne kore.
• β-endorfin i met-enkefalin su endogeni opioidni peptidi sa širokim djelovanjem u mozgu.

Sinteza

Gen POMC nalazi se na hromosomskoj poziciji 2p23.3, a eksprimira se i u prednjem i u srednjem režnju hipofize. Ovaj gen kodira sintezu prekursora polipeptidnog hormona sa 285 aminokiselina koji prolazi ekstenzivnu, tkivno-specifičnu, posttranslacijsku obradu odvajanjem subtilizinu sličnim enzimima, poznatim kao prohormoske konvertaze. Kodirani protein sintetizira se uglavnom u kortikotrofnim ćelijama prednjem režnju hipofize, gdje se koriste četiri mjesta cijepanja; adrenokortikotropin (ACTH), neophodan za normalnu steroidogenezu i održavanje normalne nadbubrežne težine, a β-lipotropini su glavni krajnji proizvodi. Međutim, postoji najmanje osam potencijalnih mjesta cijepanja unutar polipeptidnog prekursora i, ovisno o tipu tkiva i dostupnih konvertazama, obrada može dati čak deset biološki aktivnih peptida uključenih u različite ćelijske funkcije. Mjesta cijepanja sastoje se od nizova Arg-Lys, Lys-Arg ili Lys-Lys. Enzimi odgovorni za preradu POMC peptida uključuju prohormon konvertaza 1 (PC1), prohormona konvertaza 2 (PC2), karboksipeptidaza E (CPE), peptidil α -amidirajuća monooksigenaza (PAM), N - acetiltransferaza (N-AT) i prolilkarboksipeptidaza (PRCP).

Prerada POMC uključuje glikozilacije, acetilacije i ekstenzivno proteolitko cijepanje na mjestima koja pokazuju da sadrže regije osnovnih proteinskih sekvenci. Međutim, proteaze koje prepoznaju ta mjesta cijepanja su specifične za tkivo. U nekim tkivima, uključujući hipotalamus, placentu i epitel, mogu se koristiti sva mesta cijepanja, što stvara peptide sa ulogama u boli i energiji homeostaze, stimulaciji melanocita i imunskoj modulaciji. Uključuju nekoliko različitih melanotropina, lipotropina i endorfina koji su sadržani u adrenokortikotropinu i peptidnom β-lipotropinu.

Sintetiziraju ga:

• Kortikotropne ćelije prednjeg režnja hipofize ;
• Melanotropne ćelije srednjeg režnja hipofize;
• Neuroni u in arkuatnom (lučnom) jezgru hipotalamusa;^[2]
• Manja grupa neurona u dorzomedijalnom hipotalamusu i moždanom deblu;
• Melanociti u koži.

Regulacija fotoperiodom

Nivoi proopiomelanokortina (pomc), kod nekih životinja su indirektno regulirani fotoperiodom . Veže se sa svjetlosnim satima tokom dana i mijenja se kroz godišnja doba. Ta regulacija ovisi o putu tireoidnog hormona koji je direktno reguliran fotoperiodom. Primjer su sibirski hrčci koji doživljavaju fiziološke sezonske promjene ovisne o fotoperiodu. Tokom proljeća, kod ove vrste, kada ima više od 13 sati dnevne svjetlosti, jodtironin deiodinaza 2 (DIO2) podstiče pretvorbu prohormona tiroksina (T4) u aktivni hormon trijodtironin (T3), uklanjanjem atoma joda na spoljni prsten. Omogućuje da se T3 veže na receptor za tireoidni hormon (TR), koji se zatim veže na elemente odgovora tireoidnog hormona (TRE) u sekvenci DNK. Proksimalni promotorski niz pomc sadrži dva polumjesta tireoidnog receptora 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA i TCA-CCT-GGA, što ukazuje da T3 može izravno regulirati transkripciju pomc-a. Iz tog razloga, tokom proljeća i početka ljeta, povećavaju se nivoi pomc-a, zbog povećanja nivoa T3.^[3]

Međutim, tpkom jeseni i zime, kada ima manje od 13 sati dnevne svjetlosti, jodtironin-desiodinaza 3 uklanja jodov atom koji pretvara tiroksin u neaktivni reverzni trijodtironin (rT3) ili aktivni trijodtironin pretvara u dijodtironin (T2). Slijedom toga, manje je T3, što blokira transkripciju pomc, smanjujući njegovu razinu tokom ovih sezona.^[4] .

Regulacija proopiomelanokortin putem fotoperioda i tireoidnih hormona

Uticaji fotoperioda na relevantne slične biološke endokrine promjene koje pokazuju modifikacije regulacije hormona štitnjače kod ljudi još uvijek nisu dovoljno dokumentirani.

Izvedenice

Velika molekula POMC izvor je nekoliko važnih biološki aktivnih tvari. POMC se može enzimski razložiti na sljedeće peptide:

• N- terminalni peptid proopiomelanokortina (NPP, ili pro-γ-MSH)
• α-Melanotropin (α-Melanocit-stimulirajući hormon ili α-MSH)
• β-Melanotropin (β-MSH)
• γ-Melanotropin (γ-MSH)
• 𝛿-Melanocit-stimulirajući hormon (𝛿-MSH, kod ajkula^[5])
• ε-Melanocyte-Stimulating Hormone (ε-MSH, present in some teleosts ^[6])
• Kortikotropin (Adrenokortikotropni hormon ili ACTH)
• Intermedatni peptid sličan kortikotropinu (CLIP)
• β-lipotropin (β-LPH)
• Gamma lipotropin (γ-LPH)
• β-endorfin
• Met-enkefalin

Iako je N-kraj 5 aminokiselina β-endorfina identičnan sekvenci [Met] enkefalin, generalno se ne misli da se β-endorfin pretvara u [Met] enkefalin.

Iako 5-aminokiselinski N-krajevi β-endorfine imaju identične sekvence, za [Met] enkephalin, se općenito ne misli da se β-endorfin pretvara u [Met] enkephalin. Umjesto toga, [Met] enkefalin se proizvodi iz vlastitog prekursora, proenkefalina A.

Proizvodnja β-MSH javlja se kod ljudi, ali ne i kod miševa ili pacov, zbog odsustva mjesta obrade enzima u glodarskom POMC-u.

Klinički značaj

Mutacije u ovom genu povezane su s ranim početkom gojaznosti,^[7] adrenalnom insufijijencijom i pigmentacijom crvene kose.^[8]

Studija je zaključila da je polimorfizam povezan s višim nivoima insulina samo u pretilih bolesnika. Ovi nalazi podržavaju hipotezu da melanokortinski put može modilirati metabolizam glukoze u gojaznih osoba, što ukazuje na moguću interakcija gena i okoline. POMC varijanta može biti uključena u prirodu poligenske gojaznosti, pridonoseći vezi između dijabetesa tipa 2 i pretilosti.^[9]

Psi

Delecujska mutacija, uobičajena kod pasa rase labrador retriever i ogrličasti retriever povezana je s povećanim interesom za hranu i naknadnom gojaznošću .^[10]

Cilj lijekova

POMC se koristi kao meta za lijekove koji se koriste u liječenju pretilosti kod ljudi. Kombinacija bupropion i naltrexone djeluje preko hipotalamusnih POMC neurona na smanjenje apetita.^[11]

Dvoje ljudi sa nedostatkom POMC-a izliječeno je setmelanotidom, agonistom receptora melanokortin-4.^[12]

Interakcije

Proopiomelanokortin je pokazao interakciju sa receptorom melanina 4.^[13][14] Endogeni agonisti receptora melanokortina 4 uključuju α-MSH, β-MSH, γ-MSH i ACTH. Činjenica da su ovo svi proizvodi cijepanja POMC-a trebala bi sugerirati vjerojatne mehanizme ove interakcije.

Također pogledajte

• Afamelanotid
• Melanokortin
• Melanotan II