Gomoljasta skleroza
From Wikipedia, the free encyclopedia
Remove ads
Kompleks gomoljaste skleroze (TSC) je rijedak multisistemski autosomno dominantna nasljedna bolest koji uzrokuje rast nekancerskih tumora u ljudskom mozgu i drugim vitalnim organima, kao što su bubrezi, srce, jetra, oči, pluća i koža. Kombinacija simptoma može uključivati napade, intelektualnu nesposobnost, razvojno kašnjenje, probleme u ponašanju, abnormalnosti kože, bolesti pluća i bubrega.
U prekomjernoj proliferaciji ćelija CLIP , stvaraju se tipovi ćelija korteksnog gomolja (tubera, narandžasti) kao i tumora mozga (crveno). Tokom progresije, alel za zdrave ćelije gubi se zbog faktora cnLOH, povećavajući proliferaciju tumora.[1]
TSC je uzrokovan mutacijom bilo kojeg od dva gena, TSC1 i TSC2, koji kodiraju proteine hamartin, odnosno tuberin, sa TSC2 mutacijama koje čine većinu i imaju tendenciju da izazovu teže simptome.[2] Ovi proteini deluju kao supresori rasta tumora, agensi koji regulišu ćelijsku proliferaciju i diferencijaciju.[3]
Prognoza je vrlo varijabilna i ovisi o simptomima, ali očekivano trajanje života je za mnoge normalno.[3] Prevalencija bolesti procjenjuje se na 7–12/100.000.[4] Bolest se često skraćeno naziva gomoljasta skleroza, što se odnosi na čvrste otekline u mozgu pacijenata, a prvi ju je opisao francuski neurolog Désiré-Magloire Bourneville 1880.[5]
Remove ads
Znakovi i simptomi
Fizičke manifestacije TSC-a nastaju zbog formiranja hamartija (malformirano tkivo kao što su korteksni gomolji), hamartoma (dobroćudnih izraslina kao što su facijalni angiofibromi i subependimski čvorići), i vrlo rijetko, kancerogeni hamartoblastom. Njihov efekat na mozak dovodi do neuroloških simptoma kao što su napadi, intelektualna invalidnost, kašnjenje u razvoju i problemi u ponašanju.
Neurološki
Sa TSC povezana su tri tipa tumora mozga:
- Džinovske ćelije astrocitoma: (raste i blokira protok cerebrospinalne tečnosti, što dovodi do dilatacije komora i uzrokuje glavobolju i povraćanje)
- Korteksni gomolji: po kojima je bolest dobila ime
- Subependimni čvorići: formiraju se u zidovima komora
Klasične intrakranijske manifestacije TSC-a uključuju subependimske čvoriće i korteksne/subkorteksne gomolje.[6]
Gomolji su tipski trokutaste konfiguracije, sa vrhom usmjerenim prema komorama, a smatra se da predstavljaju žarišta abnormalne migracije neurona. Abnormalnosti T2 signala mogu nestati u odrasloj dobi, ali će i dalje biti vidljive na histopatološkoj analizi. Na magnetnoj rezonanciji (MRI), TSC pacijenti mogu ispoljavati i druge znakove koji su u skladu s abnormalnom migracijom neurona, kao što su radijalni trake bijele tvari hiperintenzivne na T2WI i heterotopna siva masa.
Subependimni čvorići sastoje se od abnormalnih, natečenih glijskih ćelija i bizarnih ćelija sa više jedara koje nisu određene za glijsko ili neuronsko porijeklo. Interponirano nervno tkivo nije prisutno. Ovi čvorovi imaju tendenciju kalcifikacije kako pacijent stari. Čvor koji se značajno povećava i raste tokom vremena treba smatrati sumnjivim za transformaciju u subependimni astrocitom džinovskih ćelija, koji se tipski razvija u regiji Monroovog foramena, u kojem postoji rizik od razvoja opstruktivnog hidrocefalusa.[7]
Vidi se promjenjiv stepen komornog proširenja, bilo opstruktivnog (npr. subependimnim čvorom u regiji Monroovog foramena) ili idiopatske prirode.
Neuropsihijatrijski
Oko 90% ljudi sa TSC dobija niz neurorazvojnih, bihevioralnih, psihijatrijskih i psihosocijalnih poteškoća. "Neuropsihijatrijski poremećaji povezani sa TSC" su skraćeno TAND. Ove poteškoće se rjeđe identificiraju i stoga se nedovoljno liječe u poređenju s neurološkim simptomima.[8] Većina problema povezana je sa ozbiljnijim intelektualnim kašnjenjem ili sa djetinjstvom i adolescencijom, a neki (naprimjer depresivno raspoloženje) mogu biti neprijavljeni ako osoba nije u stanju komunicirati. TAND se može istraživati i razmatrati na šest nivoa:
Najčešći problemi u ponašanju uključuju pretjeranu aktivnost, impulsivnost i poteškoće sa spavanjem. Česti su i anksioznost, promjene raspoloženja i teška agresija. Manje uobičajeni su depresivno raspoloženje, samopovređivanje i opsesivno ponašanje.[8]
Ljudima sa TSC se često dijagnosticiraju i psihijatrijski poremećaji: poremećaj iz spektra autizma (ASD), poremećaj pažnje i hiperaktivnost (ADHD), anksiozni poremećaj i depresivni poremećaj. TSC je jedan od najčešćih genetičkih uzroka poremećaja iz autističnog spektra, koji pogađa skoro polovinu ljudi s TSC. ASD je češći u TSC2 nego TSC1 i češći kod ranije i teže epilepsije i sa nižim intelektualnim sposobnostima. ADHD se skoro jednako često viđa u TSC kao i ASD (do polovine svih ljudi sa TSC). Anksiozni i depresivni poremećaji, kada se pojave, obično se dijagnosticiraju u ranoj odrasloj dobi i među onima koji su intelektualno sposobni da izraze svoja raspoloženja.[8] Shizofrenija (i simptomi poput halucinacija ili psihoza) nije češća u TSC-u nego u općoj populaciji.
Intelektualne sposobnosti ljudi sa TSC se veoma razlikuju. Oko 40-50% ima normalan IQ. Normalan koeficijent inteligencije vidi se mnogo češće kod TSC1 nego TSC2, a u jednoj studiji, duboka intelektualna ometenost uočena u 34% TSC2 u poređenju sa 10% TSC1. Mnoge studije su ispitivale da li su rani početak, tip i težina epilepsije povezani sa intelektualnim sposobnostima. Akademski problemi se javljaju čak i kod ljudi sa TSC koji imaju normalne intelektualne sposobnosti. To su često specifični poremećaji učenja kao što je diskalkulija (nerazumijevanje matematike), ali također uključuju druge aspekte koji utiču na školski/akademski život, kao što su anksioznost, nedostatak društvenih vještina ili nisko samopoštovanje.[8]
Otprilike polovina ljudi sa TSC, kada se procijene neuropsihološke vještine, nalazi se u donjem 5. percentilu u nekim područjima, što ukazuje na ozbiljno oštećenje. To uključuje probleme sa pažnjom (naprimjer, mogućnost koncentracije na dvije odvojene stvari kao što su gledanje i slušanje), pamćenje (posebno podsjećanje, Verbalna i prostorna radna memorija i izvršna funkcija (naprimjer, planiranje, samokontrola, kognitivna fleksibilnost ).[8]
psihosocijalni uticaji TSC-a uključuju nisko samopoštovanje i samoefikasnost kod pojedinca, i opterećenje porodice suočavanje sa složenim i nepredvidivim poremećajem .[8]
Varijabilnost
Pogođeni sa TSC-om mogu imati nijedan ili sve kliničke znakove o kojima je bilo riječi gore. Sljedeća tabela prikazuje prevalenciju nekih kliničkih znakova kod osoba s dijagnozom TSC.
Remove ads
Genetika
TSC je genetički poremećaj sa autosomno dominantnim obrascem nasljeđivanja, varijabilnom ekspresivnošću i nekompletnom penetrabilnošću.[10] Dvije trećine slučajeva TSC-a posljedica je sporadičnih genetičkih mutacija, a ne nasljeđivanja, ali ih njihovo potomstvo može od njih naslijediti. Sadašnji genetički testovi imaju poteškoća u lociranju mutacije kod otprilike 20% osoba kojima je dijagnosticirana bolest. Do sada je mapiran na dva genska lokusa, TSC1 i TSC2.[11]
TSC1 kodira protein hamartin, a nalazi se na hromosomu 9 q34 i otkriven je 1997. godine.[12] TSC2 kodira protein tuberin, a gen se nalazi na hromosomu 16, pozicija p13.3; otkriven 1993.[13] TSC2 je u susjedstvu sa PKD1, genom uključenim u jedan oblik policistaste bolesti bubrega (PKD). Ogromna delecija koja utiče na oba gena može predstavljati 2% osoba sa TSC-om, koje također razviju policistastu bolest bubrega u djetinjstvu.[14] TSC2 je povezan sa težim oblikom TSC.[15] Međutim, razlika je suptilna i ne može se koristiti za kliničku identifikaciju mutacije. Procjene udjela TSC uzrokovanih "TSC2" kreću se od 55% do 90%.[2]
I TSC1 i TSC2 su geni supresije tumora koji funkcionišu prema Knudsonovoj hipotezi o "dva pogotka". To jest, druga nasumična mutacija se mora dogoditi prije nego što se tumor može razviti. Ovo objašnjava zašto, uprkos visokoj penetrabilnosti, TSC ima široku ekspresivnost.
Remove ads
Patofiziologija
Hamartin i tuberin funkcioniraju kao kompleks koji je uključen u kontrolu rasta i diobe ćelija. Čini se da kompleks stupa u interakciju sa RHEB GTPazama, čime ga sekvestrira od aktiviranja mTOR-signalizacije, dijela signalnog puta faktora rasta (insulin). Dakle, mutacije na lokusima "TSC1" i "TSC2" rezultiraju gubitkom kontrole nad rastom i diobom čelija, a samim tim i predispozicijom za stvaranje tumora. TSC utiče na tkiva iz različitih zametnih slojeva. Mogu se pojaviti kožne i visceralne lezije, uključujući angiofibrom, srčane rabdomiome i angiomiolipome bubreg[]a. Lezije centralnog nervnog sistema (CNS) -koje se vide kod ovog poremećaja uključuju hamartome korteksa, hamartome zidova komora i subependimne tumore džinovskih ćelija, koji se tipski razvijaju u blizini Monroovih foramena.
Molekulskogenetičke studije definirale su najmanje dva lokusa za TSC. Kod TSC1, abnormalnost je lokalizirana na hromosomskom segmentu 9q34, ali priroda koiranog proteina, zvanog hamartin, ostaje nejasna. U TSC1 se ne javljaju misens mutacije. Kod TSC2, abnormalnosti gena su na hromosomu 16, krak p13. Ovaj gen kodira tuberin, protein koji aktivira gvanozin-trifosfatazu. Specifična funkcija ovog proteina je nepoznata. U TSC2 su prijavljeni svi tipovi mutacija; često se javljaju nove mutacije. Nekoliko razlika je još uočeno u kliničkim fenotipovima pacijenata sa mutacijom jednog ili drugog gena. Ćelije osoba sa patogenim mutacijama u TSC2 genu pokazuju abnormalnu akumulaciju glikogena koja je povezana sa iscrpljivanjem lizosoma i oštećenjem sposobnosti autofagije. Defektna degradacija glikogena putem autofagije-lizosoma je, barem djelomično, neovisna o poremećenoj regulaciji mTORC1 i obnavlja se, u kultiviranim ćelijama, kombinovanom upotrebom PKB/Akt i farmakoloških inhibitora mTORC1.[16]
Dijagnoza
Kompleks tuberozne skleroze dijagnosticira se kliničkim i genetičkim testovima. Postoji mnogo različitih mutacija u genima TSC1 i TSC2 koje su identifikovane kod osoba sa TSC. Patogena mutacija u genu sprječava stvaranje proteina ili ih inaktivira. Ako se pronađe takva patogena mutacija, samo to je dovoljno za dijagnozu TSC. Međutim, neke mutacije su manje jasne u svom djelovanju, pa stoga same po sebi nisu dovoljne za dijagnozu. Između 1/10 i 1/4 osoba sa TSC nema mutaciju koja se može identifikovati. Jednom kada se određena mutacija identifikuje kod nekoga sa TSC, ova se može koristiti za postavljanje sigurne dijagnoze kod drugih članova porodice..[17]
Za kliničku dijagnozu, ne postoji jedan znak koji je jedinstven (patognomija) za TSC, niti se svi znakovi vide kod svih pogođenih. Stoga se nekoliko znakova razmatra zajedno, klasificiranih kao glavne ili sporedne karakteristike. Osobi s dvije glavne karakteristike, ili jednom glavnom karakteristikom i najmanje dvije manje može se postaviti definitivna dijagnoza TSC-a. Ako je prisutna samo jedna glavna karakteristika ili najmanje dvije manje osobine, dijagnoza se smatra jedino mogućom.[17]
TSC može se prvi put dijagnosticirati u bilo kojoj fazi života. Prenatalna dijagnoza je moguća slučajno ako se tumori srca otkriju tokom rutinskog ultrazvuka. U dojenačkoj dobi, epilepsija, posebno dojensački grčevi, ili kašnjenje u razvoju mogu dovesti do neuroloških testova. Bijele mrlje na koži također se mogu prvo primijetiti. U djetinjstvu, problemi u ponašanju i poremećaj spektra autizma mogu uputi na dijagnozu. Tokom adolescencije javljaju se problemi sa kožom. U odrasloj dobi mogu se razviti problemi s bubrezima i plućima. Pogođenom se također može dijagnosticirati u bilo kojoj dobi. kao rezultat genetičkog testiranja članova porodice druge pogođene osobe.[19]
Remove ads
Epidemiologija
TSC se javlja kod svih rasa i etničkih grupa, kod oba spola. Prevalencija živorođenih se procjenjuje na između 10 i 16 slučajeva na 100.000. Studija iz 1998 [4] procijenila je ukupnu prevalenciju stanovništva između oko 7 i 12 slučajeva na 100.000, pri čemu je više od polovine ovih slučajeva neotkriveno. Prije pronalaska CT-skeniranja za identifikaciju čvorova i gomolja u mozgu, vjerovalo se da je prevalencija mnogo niža, a bolest povezana s tim ljudima kojima je klinički dijagnosticirana smetnja u učenju, napadi i angiofibrom lica . Iako se još uvijek smatra da je rijetka bolest, TSC je uobičajen u poređenju sa mnogim drugim genetičkim bolestima, s najmanje milion osoba pogođenih širom svijeta.[9]
Remove ads
Historija
TSC je prvi put došao do medicinske pomoći kada su dermatolozi opisali karakterističan osip na licu (1835. i 1850.). Potpuniji slučaj predstavio je von Recklinghausen (1862), koji je identificirao tumore srca i mozga kod novorođenčeta koje je samo kratko živjelo. Međutim, Bourneville (1880) je zaslužan za to što je prvi okarakterizirao bolest, skovao naziv "tuberozna skleroza", čime se dobio eponim Bournevilleovu bolest. Neurolog Vogt (1908) ustanovio je dijagnostičku trijadu epilepsije, idiotizma i adenom-sebaceuma (zastarjeli termin za angiofibrom lica).[20]
Simptomi su se periodično dodavali kliničkoj slici. Bolest kako se sada shvata je prvi u potpunosti opisao Gomez (1979). Izum medicinskog ultrazvuka, CT i MRI omogućio je ljekarima da pregledaju unutrašnje organe živih pacijenata i znatno poboljšao dijagnostičku sposobnost.
Remove ads
Reference
Vanjski linkovi
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Remove ads