VEGF

Vaskularni endotelni faktor rasta jest protein koji je kod ljudi kodiran genom VEGF. Gen za VEGF nalazi se na hromosomu 6, pozicija 6p21.1.. Prfotein je zvorno poznat kao faktor vaskularne permeabilnosti (VPF),^[1] signalni protein kojeg proizvode mnoge ćelije i podstiče stvaranje krvnih sudova. Tačnije, VEGF uključuje potporodicu faktora rasta, trombocitni faktor rasta porodice faktora rasta cistinskog čvora . Važni su signalni proteini koji su uključeni u vaskulogenezu (de novo formiranje embrionskog krvotoka) i angiogenezu (rast krvnih sudova iz već postojeće vaskulature).

VEGF
Identifikatori
Aliasi
Vanjski ID-jevi	GeneCards:
Ortolozi
Vrste	Čovjek	Miš
Entrez	n/a	n/a
Ensembl	n/a	n/a
UniProt	n a	n/a
RefSeq (mRNK)	n/a	n/a
RefSeq (bjelančevina)	n/a	n/a
Lokacija (UCSC)	n/a	n/a
PubMed pretraga	n/a	n/a
Wikipodaci
Pogledaj/uredi – čovjek

To je dio sistema koji obnavlja opskrbu tkiva kisikom kada je cirkulacija krvi neadekvatna, na primjer u stanjima hipoksije.^[2] Koncentracija VEGF u serumu je visoka kod bronhijalne astme i diabetes meliitus.^[3]

Normalna funkcija VEGF -a je stvaranje novih krvnih sudova tokom embrionakog razvoja, novih sudova nakon ozljede, mišića nakon vježbanja i potpuno novih kvnih sudova (kolateralna cirkulacija) za zaobilaženje začepljenih sudova. Može doprinijeti nastanku bolesti. Čvrsti karcinomi ne mogu narasti preko ograničene veličine bez odgovarajućeg snabdijevanja krvlju; karcinomi koji mogu izraziti VEGF mogu rasti i metastazirati. Prekomjerna ekspresija VEGF-a može uzrokovati vaskularne bolesti u mrežnjači i drugim dijelovima tijela. Lijekovi kao što su aflibercept, bevacizumab, ranibizumab i pegaptanib mogu inhibirati VEGF i kontrolirati ili usporiti te bolesti.

Klasifikacija

Kristalna struktura vimina, VEGF-F-a iz zmijskog otrova

Kod sisra, porodica VEGF ima od članova: VEGF-A, faktor rasta posteljice (PGF), VEGF-B, VEGF-C i VEGF-D. Potonji članovi otkriveni su nakon VEGF-A; prije njihovog otkrića, VEGF-A je bio poznat kao VEGF. Otkriveni su i brojni proteini povezani s VEGF kodirani virusima (VEGF-E) i u otrovu nekih zmija (VEGF-F).

Porodica VEGF-a

Tip	Funkcija
VEGF-A	Angiogeneza ↑ Migracija endotelnih ćelija ↑ Mitoza endotelnih ćelija ↑Aktivnost matriksne metaloproteinaze ↑ Aktivnost αvβ3 ↑ Migracija i proliferacija astrocita [4] Stvaranje lumena krvnih sudova Stvaranje fenestracija Hemotaksije za makrofage i granulocite Vazodilatacija (indirektno, otpuštanjem NO) Limfangiogeneza[5]
VEGF-B	Embrinska angiogeneza (specifično, tkivo miokarda)[6]
VEGF-C	Limfangiogeneza
VEGF-D	Potreban za razvoj limfne vaskulature koja okružuje bronhiole pluća
PlGF	Važan za vaskulogenezu, potreban i za angiogenezu tokom ishemija, upala, zacjeljivanja rana i raka.

Aktivnost VEGF-A, kako mu naziv govori, proučavana je uglavnom na ćelijama vaskularnog endotela, iako ima učinke na brojne druge tipove ćelija (npr. stimulacija monocita/makrofaga i njihova migracija, neurone, ćelije raka, epitelne ćelije bubrega). In vitro je pokazano da VEGF-A stimulira endotelne ćelije mitogeneza i migraciju ćelija. VEGF-A je također vazodilatator i povećava mikrovaskularnu permeabilnost, a izvorno se spominjao kao faktor vaskularne permeabilnosti.

Izoforme

Izoforme ljudskog VEGF

Postoji više izoformi VEGF-A, koje su rezultat alternativne prerade iRNK iz jednog, 8-egzonskog gena VEGFA. Klasificirane su u dvije grupe koje se nazivaju prema mjestu prerade krajnjeg egzona (egzon 8): proksimalno (označeno VEGF_xxx) ili distalno mjesto prerade (VEGF_xxxb). Osim toga, alternativna prerada egzona 6 i 7 mijenja njihov afinitet vezanja heparina i broja aminokiselina (kod ljudi: VEGF₁₂₁, VEGF₁₂₁ b, VEGF₁₄₅, VEGF₁₆₅, VEGF₁₆₅b, VEGF₁₈₉, VEGF₂₀₆; ortolozi ovih glodarskih proteina sadrže jednu aminokiselinu manje). Ovi domeni imaju važne funkcionalne posljedice za varijante transkripta VEGF-a, jer terminalno mjesto (egzon 8) prerade određuje jesu li proteini proangiogeni (proksimalno mjesto prerade, eksprimirano tokom angiogeneze) ili antiangiogeno (distalno mjesto prerade, eksprimirano u normalnom obliku). Osim toga, uključivanje ili isključivanje egzona 6 i 7 posreduje u interakcijama s heparin-sulfatnih proteoglikana (HSPG) i neuropilinskih koreceptora na površini ćelije, povećavajući njihovu sposobnost da se vežu i aktiviraju VEGF receptori (VEGFR).^[7] Nedavno se pokazalo da je VEGF-C važan induktor neurogeneze u mišjoj subkomorskoj zoni, bez ispoljavanja angiogenih učinaka.^[8]

Mehanizam

Tipovi VEGF i njihovih VEGF-receptora.^[9]

Svi članovi porodice VEGF stimuliraju ćelijske odgovore vezanjem za receptore tirozin-kinaza (VEGFR) na ćelijskoj površini , uzrokujući njihovu dimerizaciju i aktiviranje putem transfosforilacija, iako na različitim mjestima , vremenima i opsezima. VEGF receptori imaju vanćelijski dio koji se sastoji od sedam domena sličnih imunoglobulinu, jedne transmembranske rasponske regije i unutarćelijskog dijela koji sadrži podijeljen domen tirozin-kinaza. VEGF-A se veže za VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (KDR/Flk-1).^[10] VEGFR-2 appears to mediate almost all of the known cellular responses to VEGF. The function of VEGFR-1 is less well-defined, although it is thought to modulate VEGFR-2 signaling.^[11] Druga funkcija VEGFR-1 može biti da djeluje kao lažni/mamac receptor, izdvajajući VEGF iz vezivanja VEGFR-2 (čini se da je to posebno važno tokom vaskulogeneze u embriju). VEGF-C i VEGF-D, ali ne i VEGF-A, koji su ligandi trećeg receptora (VEGFR-3/Flt4), koji posreduje u limfangiogenezi. Receptor (VEGFR3) je mjesto vezanja glavnih liganda (VEGFC i VEGFD), koje posreduju u trajnom djelovanju i funkciji liganda na ciljne ćelije. Vaskularni endotelni faktor rasta-C može stimulirati limfangiogenezu (putem VEGFR3) i angiogenezu putem VEGFR2. Vaskularni endotelni faktor rasta-R3 otkriven je u limfnim endotelnim ćelijama u CL mnogih vrsta, kso šeo su goveda, bizoni i primati.^[12]

Osim što se veže za VEGFR, VEGF se veže i na receptorske komplekse koji se sastoje i od neuropilina i od VEGFR -a. Ovaj receptorski kompleks ima povećanu signalnu aktivnost VEGF-a u endotelnim ćelijama (krvni sudovi).^[13] Neuropilini (NRP) su plejtrofini receptori i stoga druge molekule mogu ometati signalizaciju kompleksa receptora NRP/VEGFR. Naprimjer, klasa 3 semaforina natječe se s VEGF₁₆₅ za vezivanje NRP-a i stoga bi mogla regulirati angiogenezom posredovanom VEGF-om].^[14]

Ekpresija

Proizvodnja VEGF-A može se inducirati u ćeliji koja ne prima dovoljno kisika. Kada ćeliji nedostaje kisik, ona proizvodi HIF, faktor uzrokovan hipoksijom, faktor transkripcije. FZO stimulira oslobađanje VEGF-A, između ostalih funkcija (uključujući modulaciju eritropoeze). Cirkulirajući VEGF-A se zatim veže za receptore VEGF na endotelnim ćelijama, pokrećući tirozin-kinazni put koji vodi do angiogeneze. Ekspresija angiopoetina-2 u odsustvu VEGF dovodi do smrti endotelnih ćelijaa i vaskularne regresije.^[15] Nasuprot tome, njemačka studija provedena in vivo pokazala je da se koncentracija VEGF-a zapravo smanjila nakon smanjenja unosa kisika, čak za 25% u trajanju od 30 minuta.^[16] HIF1 alfa i HIF1 beta se stalno proizvode, ali je HIF1 alfa izrazito labilan sa O₂, pa se u aerobnim uvjetima degradira. Kad ćeliju zadesi hipoksija, HIF1 alfa traje, a kompleks HIF1alfa/beta stimulira oslobađanje VEGF-a. Kombinovana upotreba mikrovezikula i 5-FU rezultirala je povećanom hemosenzitivnošću ćelija karcinoma pločastih ćelija, više od upotrebe bilo 5-FU ili samo mikrovezikula. Osim toga, smanjena ekspresija gena VEGF povezana je sa smanjenom ekspresijom CD1 gena.^[17]

Klinički značaj

VEGF-A i odgovarajući receptori brzo se reguliraju nakon traumatske ozljede centralnog nervnog sistema (CNS). VEGF-A je visoko eksprimiran u akutnoj i subakutnoj fazi oštećenja CNS-a, ali ekspresija proteina opada s vremenom. Ovaj vremenski raspon ekspresije VEGF-A odgovara endogenoj sposobnosti revaskularizacije nakon ozljede.^[14] To bi sugeriralo da bi se VEGF-A/VEGF₁₆₅ mogao koristiti kao meta za podstcanje angiogeneze nakon traumatskih ozljeda CNS-a. Međutim, postoje kontradiktorni naučni izvještaji o učincima tretmana VEGF-A na modele ozljeda CNS-a.^[14]

Iako nije povezan kao biomarker za dijagnozu akutne ishemije moždanog udara,^[18] ako su visoke razine VEGF -a u serumu u prvih 48 sati bile povezane s lošom prognozom za cerebralne infarkte duže od 6 mjeseci.^[19] and 2 years.^[20]

VEGF-A je bio upleten u lošu prognozu za rak dojke. Brojne studije pokazuju smanjeno opće preživljavanje i preživljavanje bez bolesti kod onih tumora koji prekomjerno eksprimiraju VEGF. Prekomjerna ekspresija VEGF-A može biti rani korak u procesu metastaziranja, korak koji je uključen u "angiogeni" prekidač. Iako je VEGF-A povezan sa lošim preživljavanjem, njegov tačan mehanizam djelovanja u progresiji tumora ostaje nejasan.

VEGF-A se također oslobađa u reumatoidnom artritisu, kao odgovor na TNF-α, povećavajući propusnost i oticanje endotela, a također stimulirajući angiogenezu (stvaranje kapilara).

VEGF-A je takođe važan u dijadijabetesnoj retinopatiji (DR). Problemi s mikrocirkulacijom u mrežnjači i ljudi s dijabetesom mogu uzrokovati ishemiju mrežnjače koja rezultira oslobađanjem VEGF-A i promjenom ravnoteže proangiogenih VEGF_xxx izoformi normalno izražene VEGF_xxxb izoforme. VEGF_xxx tada može uzrokovati stvaranje novih krvnih sudova u mrežnjači i drugdje u oku, najavljujući promjene koje mogu ugroziti vid.

VEGF-A ima ulogu u patologiji bolesti vlažnog oblika starosne makulske degeneracije (AMD), koja je vodeći uzrok sljepoće za starije osobe u industrijski razvijenom svijetu. Vaskularna patologija AMD-a ima određene sličnosti s dijabeteskom retinopatijom, iako se uzrok bolesti i tipski izvor neovaskularizacije razlikuju između dvije bolesti.

Serumski nivoi VEGF-D značajno su povišeni kod pacijenata sa angiosarkomom.^[21]

Nakon otpuštanja, VEGF-A može izazvati nekoliko odgovora. To može uzrokovati da ćelija preživi, premjesti se ili se dodatno diferencira. Stoga je VEGF potencijalna meta za liječenje raka. Prvi lijek protiv VEGF-a, monoklonsko antitijelo pod imenom bevacizumab, odobren je 2004. godine. Približno 10–15% pacijenata ima koristi od terapije bevacizumabom; međutim, biomarkeri za učinkovitost bevacizumaba još nisu poznati.

Sadašnje studije pokazuju da VEGF nisu jedini promotori angiogeneze. Konkretno, FGF2 i HGF su snažni angiogeni faktori.

Utvrđeno je da pacijenti koji pate od plućnog emfizema imaju smanjeni nivo VEGF -a u plućnim arterijama.

Također se pokazalo da je VEGF-D prekomjerno izražen u limfangioleiomiomatoza ma i sada se koristi kao dijagnostički biomarker u liječenju ove rijetke bolesti.^[22]

U bubrezima, povećana ekspresija VEGF-A u glomerulima direktno uzrokuje glomerulsku hipertrofiju koja je povezana s proteinurijom.^[23]

Promjene VEGF-a mogu predvidjeti rani početak preeklampsija.^[24]

Genske terapije za refraktornu anginu uspostavlja ekspresiju VEGF -a u epikardnim ćelijama za podsticanje angiogeneze.^[25]

Također pogledajte

• Proteaze
• Withaferin A