Folinsäure

Folinsäure (FA), auch Citrovorum-Faktor (CF) oder Leucovorin (LV), kurz CHO-FH₄, ist das 5-Formyl-Derivat der Tetrahydrofolsäure, welche als die aktive Form der Folsäure an verschiedenen Stoffwechselprozessen (Nukleotidsynthese, Aminosäurestoffwechsel) beteiligt ist. Folinsäure wird arzneilich angewendet

• in Kombination mit 5-Fluoruracil in der Behandlung des Dickdarmkrebs,
• um die zytotoxische Wirkung von Arzneistoffen aus der Gruppe der sogenannten Folsäure-Antagonisten zu verringern oder ihr entgegenzuwirken,
• in niedriger Dosierung zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen, die durch diätetische Maßnahmen nicht zu beheben sind.

Strukturformel
Vereinfachte Strukturformel ohne vollständige Stereochemie
Allgemeines
Freiname	Folinsäure (modifizierter Freiname)
Andere Namen	Citrovorum-Faktor Leucovorin (S)-5-Formyl-5,6,7,8-tetrahydrofolsäure (Diastereomerengemisch) (2S)-2-({4-[(2-Amino-5-formyl-4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl}amino)­pentandisäure (Diastereomerengemisch, IUPAC)
Summenformel	C20H23N7O7
Kurzbeschreibung	blassgelbe Kristalle (Folinsäure-Trihydrat)[1] schwach beigefarbenes Pulver (Calciumsalz-Pentahydrat)[2]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 58-05-9 EG-Nummer 200-361-6 ECHA-InfoCard 100.000.328 PubChem 135403648 ChemSpider 5784 DrugBank DB00650 Wikidata Q45435667
Arzneistoffangaben
ATC-Code	V03AF03
Wirkstoffklasse	Entgiftungsmittel für die Behandlung mit Zytostatika
Eigenschaften
Molare Masse	473,44 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	248–250 °C (Zers.)[1] 240–250 °C (Zersetzung, Calciumsalz-Pentahydrat)[3]
pKS-Wert	3,3[1]
Löslichkeit	in Wasser kaum löslich[4]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[2] Calciumsalz-Hydrat Gefahr H- und P-Sätze H: 315​‐​317​‐​319​‐​334​‐​335 P: 261​‐​280​‐​305+351+338​‐​342+311[2]
Toxikologische Daten	1063 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.p., Folinic acid calcium salt pentahydrate)[2]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Stereochemie

Folinsäure verfügt über zwei Stereozentren, es existieren daher insgesamt vier Isomere. Die meisten Fertigarzneimittel enthalten ein Diastereomerengemisch der Folinsäure. Eingesetzt werden das Calcium-Salz (Calciumfolinat)^[5], dessen Hydrat (Calciumfolinat-Pentahydrat)^[6] sowie das Dinatriumsalz (Natriumfolinat).^[7]

Levofolinsäure

Mittlerweile sind aber auch Präparate mit der reinen, biologisch aktiven Form, dem L-(−)-Isomer mit der Bezeichnung Levofolinsäure, verfügbar.^[8] Auch hier wird das Calciumsalz eingesetzt.^[9]

Pharmakologische Wirkung und Anwendungsgebiete

Kombinationstherapie mit 5-Fluoruracil

Folinsäure wird in synergistischer Kombination mit dem Zytostatikum 5-Fluoruracil (5-FU) in der Chemotherapie zur Behandlung von Dickdarmkrebs und anderen Tumoren verwendet. Folinsäure bindet an das Enzym Thymidilat-Synthase und führt dadurch zur Erniedrigung der intrazellulären Thymidilat-Konzentration, wodurch die zytostatische Wirkung von 5-FU verstärkt wird.

„Leukovorin-Rescue“ bei Therapie mit hochdosiertem Methotrexat

Folinsäure wird als Antidot bei Therapien mit Methotrexat (MTX) eingesetzt. Methotrexat wirkt als Folsäure-Antagonist und hemmt kompetitiv und reversibel das Enzym Dihydrofolat-Reduktase (DHFR). Bei hochdosierter Methotrexat-Gabe muss eine sogenannte „Leukovorin-Rescue“ erfolgen, d. h. die Wirkung des Methotrexats muss durch regelmäßige Gabe von Leukovorin antagonisiert werden, da sonst eine schwere Knochenmark- und Schleimhauttoxizität (Mukositis) auftritt. In der Praxis wird dabei meist so verfahren, dass Methotrexat als Infusion über ca. 4 Stunden verabreicht wird und man nach 24 Stunden nach der Infusion mit der Leukovorin-Rescue beginnt (alle 6 Stunden eine Infusion mit Leukovorin), solange bis der Methotrexat-Spiegel eine kritische Grenze unterschritten hat (< 0,1 µM).

Antidot gegen Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin

Ähnlich wie in der Therapie mit hochdosiertem Methotrexat ist Folinsäure auch als Antidot bei der Hochdosistherapie mit den Folsäure-Antagonisten Trimetrexat, Trimethoprim und Pyrimethamin indiziert.

Behandlung von Folsäuremangelzuständen

Wenn ein Vitamin-B₁₂-Mangelzustand differentialdiagnostisch ausgeschlossen wurde, kann Folinsäure in niedriger Dosierung (maximal 15 mg pro Tag) zur Behandlung von Folsäuremangelzuständen angewendet werden. Es wird auch zur Behandlung von zerebralem Folatmangel eingesetzt.