Griseofulvin

Griseofulvin ist eine natürlich vorkommende chemische Verbindung aus der Gruppe der Schimmelpilzgifte (Mykotoxine). Es wird als Arzneistoff in der Behandlung von Hautinfektionen und -pilzen eingesetzt und peroral verabreicht. Chemisch handelt es sich beim Griseofulvin um ein Derivat des Benzofurans.

Strukturformel
Allgemeines
Freiname	Griseofulvin
Andere Namen	(2S,6′R)-7-Chlor-2′,4,6-trimethoxy-6′-methyl-3H-spiro[1-benzofuran-2,1′-cyclohexan]-2′-en-3,4′-dion
Summenformel	C17H17ClO6
Kurzbeschreibung	weißer geruchsloser Feststoff[1]
Externe Identifikatoren/Datenbanken
CAS-Nummer 126-07-8 EG-Nummer 204-767-4 ECHA-InfoCard 100.004.335 PubChem 441140 ChemSpider 389934 DrugBank DB00400 Wikidata Q416096
Arzneistoffangaben
ATC-Code	D01AA08, D01BA01
Wirkstoffklasse	oral wirksames Antimykotikum
Eigenschaften
Molare Masse	352,77 g·mol−1
Aggregatzustand	fest
Schmelzpunkt	219 °C (Polymorph I)[2] 213 °C (Polymorph II)[2] 204 °C (Polymorph III)[2]
Löslichkeit	nahezu unlöslich in Wasser (8,64 mg·l−1 bei 25 °C)[3]
Sicherheitshinweise
Bitte die Befreiung von der Kennzeichnungspflicht für Arzneimittel, Medizinprodukte, Kosmetika, Lebensmittel und Futtermittel beachten GHS-Gefahrstoffkennzeichnung[4] Gefahr H- und P-Sätze H: 317​‐​351​‐​360 P: 201​‐​280​‐​308+313[4]
Toxikologische Daten	>50 g·kg−1 (LD50, Maus, oral)[5][6] 280 mg·kg−1 (LD50, Maus, i.v.)[5][6] >10 g·kg−1 (LD50, Ratte, oral)[5][6] 400 mg·kg−1 (LD50, Ratte, i.v.)[5][6]
Wenn nicht anders vermerkt, gelten die angegebenen Daten bei Standardbedingungen (0 °C, 1000 hPa).

Geschichte

Griseofulvin wurde 1939 in Kulturen von Penicillium griseofulvum entdeckt.^[7][8] Die Konstitution der Verbindung wurde erst 1952 aufgeklärt.^[9] Mittels Röntgenstrukturanalyse wurde 1977 die absolute Konfiguration bestimmt.^[10]

Vorkommen

Neben dem Penicillium griseofulvum kommt Griseofulvin auch in Penicillium nigricans und Aspergillus lanosus vor. Es besitzt antimykotische Wirkung gegenüber Dermatophyten (Fadenpilze). Gegen andere Pilze wie z. B. Schimmelpilze ist es unwirksam.^[6]

Darstellung und Gewinnung

Die technische Herstellung von Griseofulvin erfolgt durch Fermentation bei 25 °C mit Penicillium patulum in pH-geregelten und gut belüfteten Kulturen mit relativ hohen Kohlenhydratkonzentrationen. Die Isolierung erfolgt nach Abtrennung des Mycels durch eine Extraktion mit organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Butylacetat.^[6]

Eigenschaften

Griseofulvin ist eine feste kristalline Substanz. Sie tritt in drei polymorphen Formen auf, die sich in ihren Schmelzpunkten unterscheiden.^[2] Die thermodynamisch stabile und pharmazeutisch angewendete Form ist das Polymorph I. Die Formen II und III konnten nur durch eine Kristallisation aus der Schmelze gewonnen werden.^[2]

Polymorphe Formen von Griseofulvin^[2]

Polymorphe Form	Schmelzpunkt (K)	Schmelzpunkt (°C)	Spezifische Schmelzenthalpie (J·g−1)	Molare Schmelzenthalpie (kJ·mol−1)	Dichte (g·cm−3)
Form I	492	219	116	40,9	1,459
Form II	486	213	82	28,9	1,358
Form III	477	204	78	27,5

Die Sublimationsdruckfunktion der Form I ergibt sich nach August entsprechend ln(P) = A−B/T (P in Pa, T in K) mit A = 35,27 und B = 15,995 im Temperaturbereich von 421,15 bis 445,15 K. Der Sublimationsdruck beträgt bei 148 °C 6,81·10⁻² Pa, bei 172 °C 0,528 Pa. Hier ergibt sich eine mittlere Sublimationsenthalpie von 133,0 kJ·mol⁻¹.^[11]

Wirkungsmechanismus

Griseofulvin zeigt eine anti-proliferative Wirkung bei verschiedenen Krebszellen und inhibiert das Tumorwachstum von athymischen Mäusen. In vitro wird die Induktion von Apoptose bei Krebszellen beobachtet,^[12] während normale Zellen davon nicht betroffen sind.^{[13][14][15][16][17]}

Unerwünschte Wirkungen

Überdosiert kann Griseofulvin zu Schlafstörungen, Schwindel und Kopfschmerz führen. Auch rheumatische Nebenwirkungen sind beobachtet worden. Die Wirksamkeit anderer Medikamente oder von Kontrazeptiva kann (durch Enzyminduktion verschiedener Cytochrom-P450-Isoenzyme^[18]) herabgesetzt werden.^[19]

Strukturverwandte Naturstoffe

Es existieren mit Griseofulvin strukturverwandte Naturstoffe. Das Isogriseofulvin und das Epigriseofulvin werden aus Penicillium-Kulturen, das 7-Dechlorogriseofulvin aus Nigrospora-Kulturen gewonnen. 7-Brom-7-dechlorgriseofulvin entsteht, wenn Kulturen von Penicillium griseofulvum oder Penicillium nigricans Kaliumbromid zugegeben wird.^[6]

• 
  Isogriseofulvin
• 
  Epigriseofulvin
• 
  7-Dechlorogriseofulvin
• 
  7-Bromo-7-dechlorogriseofulvin

Handelsnamen

Sanofi: Likuden (D, außer Handel). Fertigpräparate gibt es in den deutschsprachigen Ländern nicht mehr im Markt.