A transtiretina (TTR ou TBPA) é unha proteína de transporte do plasma sanguíneo e líquido cefalorraquídeo que transporta a hormona tiroide tiroxina (T4) e o retinol cara ao fígado. Por facer esta función esta proteína recibiu o seu nome, procedente de transporte de tiroxina e retinol e maila terminación "a" habitual nas proteínas. O fígado segrega TTR ao sangue, e o plexo coroideo segrégaa ao líquido cefalorraquídeo.
| TTR | |||
|---|---|---|---|
 | |||
| Estruturas dispoñibles | |||
| PDB | Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Lista de códigos PDB
| ||
| Identificadores | |||
| Nomenclatura | Outros nomes
| ||
| Identificadores externos | |||
| Locus | Cr. 18 q12.1 | ||
| Padrón de expresión de ARNm | |||
 | |||
| Máis información | |||
| Ortólogos | |||
| Especies |
| ||
| Entrez |
| ||
| Ensembl |
| ||
| UniProt |
| ||
| RefSeq (ARNm) |
| ||
| RefSeq (proteína) NCBI |
| ||
| Localización (UCSC) |
| ||
| PubMed (Busca) |
| ||
A TTR foi orixinalmente denominada prealbumina[1] (ou prealbumina fixadora de tiroxina) porque "corre" máis rápido que a albumina nos xeles de electroforese.
A transtiretina é unha proteína codificada no xene TTR do cromosoma 18 humano.
Afinidades de unión
A TTR funciona en concerto con outras dúas proteínas fixadoras de hormonas tiroides do soro sanguíneo:
| Proteína | Forza de unión | Concentración no plasma |
|---|---|---|
| globulina fixadora de tiroxina (TBG) | a máis alta | a máis baixa |
| transtiretina (TTR ou TBPA) | máis baixa | máis alta |
| albumina | a máis baixa | moito máis alta |
No líquido cefalorraquídeo a TTR é o transportador primario da T4. A TTR tamén actúa como transportador do retinol (vitamina A) por medio da súa asociación coa proteína fixadora de retinol (RBP) no sangue e o líquido cefalorraquídeo. Menos do 1% dos sitios de unión á T4 da TTR están ocupados no sangue, o cal aprovéitase para previr a disocación da TTR, o pregamento incorrecto e a agregación, o cal levaría á dexeneración de tecidos postmitóticos.[2]
Outras numerosas pequenas moléculas únense aos sitios de unión da tiroxina, incluíndo moitos produtos naturais (como o resveratrol), fármacos (Tafamidis,[3] ou Vyndaqel, diflunisal,[4][5][6] ácido flufenámico),[7] e tóxicos (PCB[8]).
Estrutura
A TTR é un homotetrámero de 55kDa cunha estrutura cuaternaria de dímero de dímeros que se sintetiza no fígado, plexo coroideo e epitelio do pigmento retinal, que se segrega ao torrente sanguíneo, líquido cefalorraquídeo e ollo, respectivamente. Cada monómero é un polipéptido de 127 residuos rico en estrutura en folla beta. A asociaión de dous monómeros polas febras beta do bordo forma un sándwich beta estendido. Unha maior asociación destes dous dímeros dispostos enfrontados produce a estrutura homotetrámera e crea dous sitios de unión á tiroxina por tetrámero. Esta interface dímero-dímero, que comprende os dous sitios de unión á T4, é a interface dímero-dímero máis débil e a que se separa primeiro no proceso da disociación do tetrámero.[9]
Papel en enfermidades
O pregamento incorrecto da TTR e a súa agregación está asociada con doenzas amiloides[10] como a amiloidose de transtiretina de tipo salvaxe (tamén chamada amiloidose sistémica senil, SSA),[11] a amiloidose de transtiretina hereditaria, a polineuropatía amiloide familiar (FAP),[12][13] e a cardiomiopatía amiloide familiar (FAC).[14]
A disociación do tetrámero da TTR é un factor limitante para a formación de fibrilas amiloides.[15][16][17] Porén, o monómero tamén debe desnaturalizarse parcialmente para que a TTR teña a capacidade de ensamblarse incorrectamente, o que orixina toda unha variedade de estruturas agregadas, entre as cales están as fibrilas amiloides.[18]
No xene TTR descubríronse polo menos 114 mutacións causantes de enfermidades.[19] O tipo salvaxe, silvestre ou normal da TTR pode disociarse, pregarse incorrectamente e agregarse, orixinando amiloidose sistémica senil; mutacións puntuais en TTR poden desestabilizar o tetrámero que está composto de mutantes e subunidades TTR de tipo salvaxe, facilitando unha disociación máis doada e/ou o incorrecto pregamento e a amiloidoxénese.[20] A substitución dunha valina por metionina na posición 30 (TTR V30M) é a mutación máis comunmente asociada coa polineuropatía amiloide familiar.[21] A substitución na posición 122 de valina por isoleucina (TTR V122I) pórtaa o 3,9% da poboación afroamericana e é a causa máis común da cardiopatía amiloide familiar.[14] A amiloidose sistémica senil estímase que afecta un 25% da poboación por riba dos 80 anos.[11] A gravidade da doenza varía moito segundo a mutación, e algunhas mutacións causan a enfermidade na primeira ou segunda década de vida, mentres que outras son máis benignas. A deposición de amiloide TTR obsérvase xeralmente en áreas extracelulares, aínda que tamén se observaron claramente depósitos dentro dos cardiomiocitos do corazón.
Historicamente confiouse no tratamento da enfermidade amiloide de TTR familiar (hereditaria) por medio dun transplante de fígado como unha forma ruda de terapia xénica.[22] Como a TTR se produce principalmente no fígado, a substitución por transplante do fígado que contiña o xene TTR mutante pode reducir os niveis de TTR mutante no corpo a menos de 5% do seu nivel pretransplante. Porén, certas mutacións causan amiloidose no sistema nervioso central e debido á súa produción polo plexo coroideo, as enfermidades amiloides de TTR no sistema nervioso central non responden á terapia xénica por transplante hepático.
En 2011, a Axencia Europea do Medicamento aprobou o uso de Tafamidis ou Vyndaqel[3] para o tratamento da polineuropatía amiloide familiar. Vyndaqel estabiliza cineticamente o tetrámero de TTR, impedindo a disociacón do tetrámero necesaria para a amiloidoxénese de TTR e a degradación do sistema nervioso autónomo[23] e do periférico ou do corazón.[17]
Tamén se pensa que a TTR ten efectos colaterais beneficiosos ao unirse á perigosa proteína beta amiloide, impedindo así a tendencia natural da beta amiloide de acumularse formando placas asociadas cos estadios iniciais da enfermidade de Alzheimer. Pénsase que impedir a formación de placas permite que a célula se desfaga desta forma de proteína que doutro modo sería tóxica e, así, axuda a impedir e quizais mesmo a tratar a doenza.[24]
Hai agora claros datos xenéticos[25][26] e farmacolóxicos (ver a páxina web da Axencia Europea do Medicamento sobre os resultados dos ensaios clínicos de Tafamidis) que indican que o proceso de formación de fibrilas amiloides leva á dexeneración de tecidos postmitóticos causando a polineuropatía amiloide familiar e probablemente a cardiopatía amiloide familiar e a amiloidose sistémica senil. As probas obtidas indican que os oligómeros xerados no proceso de amiloidoxenicidadde conducen á proteotoxicidade observada.[2][27]
O nivel de transtiretrina do líquido cefalorraquídeo é máis baixo en pacientes con algúns trastornos neurobiolóxicos como a esquizofrenia.[28] Unha redución dos niveis de transtiretina no líquido cefalorraquídeo pode indicar que hai un menor transporte de tiroxina en cerebros de pacientes con esquizofrenia.
A transtiretina contén un dominio Gla e así é dependente da produción con modificación postraducional para o que cómpre vitamina K, pero a ligazón potencial entre o status da vitamina K no corpo e o funcionamento da tiroide non foi aínda explorado.
Como a transtiretina se produce en parte no plexo coroideo, pode utilizarse como marcador inmunohistoquímico para os papilomas de plexo coroideo e carcinomas.[29]
En marzo de 2015 estaban en marcha ensaios clínicos iniciando os recrutamentos de suxeitos nos Estados Unidos e en todo o mundo para avaliar posibles tratamentos para a amiloidose de TTR.[30]
Interaccións
A transtiretina presenta interaccións co perlecano.[31]
Notas
Véxase tamén
External links
Wikiwand in your browser!
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.
Every time you click a link to Wikipedia, Wiktionary or Wikiquote in your browser's search results, it will show the modern Wikiwand interface.
Wikiwand extension is a five stars, simple, with minimum permission required to keep your browsing private, safe and transparent.
