Canle de potasio regulada por voltaxe

As canles de potasio reguladas por voltaxe (VGKCs polas súas siglas en inglés de voltage-gated potassium channels) ou canles de potasio dependentes de voltaxe son canles transmembrana específicas para o potasio e sensibles aos cambios de voltaxe no potencial de membrana da célula. Durante os potenciais de acción, xogan un papel fundamental para que a célula despolarizada torne ao estado de repouso.

Canle de potasio eucariota
Canle de potasio, estrutura nun ambiente similar a unha membrana. Os límites dos hidrocaburos calculados da bicapa lipídica son indicados por puntos vermellos e azuis.
Identificadores
Símbolo	Ion_trans
Pfam	PF00520
InterPro	IPR005821
SCOPe	1bl8 / SUPFAM
TCDB	1.A.1
OPM superfamily	8
OPM protein	2a79
Membranome	217
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Canle iónica (bacteriana)
Canle de potasio KcsA. Os límites dos hidrocarburos calculados da bicapa lipídica indicados por puntos vermellos e azuis.
Identificadores
Símbolo	Ion_trans_2
Pfam	PF07885
InterPro	IPR013099
SCOPe	1bl8 / SUPFAM
OPM protein	1r3j
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Canle de potasio regulada por voltaxe lenta (canle de potasio, dependente de voltaxe, subunidade beta, KCNE)
Identificadores
Símbolo	ISK_Channel
Pfam	PF02060
InterPro	IPR000369
TCDB	8.A.10
Membranome	218
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Canle de potasio regulada por voltaxe KCNQ
Identificadores
Símbolo	KCNQ_channel
Pfam	PF03520
InterPro	IPR013821
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Canle de K+ regulada por voltaxe Kv2
Identificadores
Símbolo	Kv2channel
Pfam	PF03521
InterPro	IPR003973
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Clasificación

Subunidades alfa

As subunidades alfa forman o verdadeiro poro de condutancia. Baseándose na homoloxía de secuencias dos núcleos transmembrana hidrófobos, as subunidades alfa das canles de potasio reguladas por voltaxe están agrupadas en 12 clases. Denomínanse K_vα1-12.^[1] Seguidamente ofrécese unha lista das 40 subunidades alfa das canles de potasio reguladas por voltaxe coñecidas agrupadas primeiramente de acordo coa súa función e despois subagrupándoas de acordo co esquema de clasificación de homoloxía de secuencias K_v:

Rectificador retardado

Inactiva lentamente ou non inactiva

• K_vα1.x - relacionados con Shaker (xene de Drosophila): K_v1.1 (KCNA1), K_v1.2 (KCNA2), K_v1.3 (KCNA3), K_v1.5 (KCNA5), K_v1.6 (KCNA6), K_v1.7 (KCNA7), K_v1.8 (KCNA10)
• K_vα2.x - relacionados con Shab: K_v2.1 (KCNB1), K_v2.2 (KCNB2)
• K_vα3.x - relacionados con Shaw: K_v3.1 (KCNC1), K_v3.2 (KCNC2)
• K_vα7.x: K_v7.1 (KCNQ1) - KvLQT1, K_v7.2 (KCNQ2), K_v7.3 (KCNQ3), K_v7.4 (KCNQ4), K_v7.5 (KCNQ5)
• K_vα10.x: K_v10.1 (KCNH1)

Canle de potasio de tipo A

Inactiva rapidamente.

• K_vα1.x - relacionado con Shaker: K_v1.4 (KCNA4)
• K_vα4.x - relacionado con Shal: K_v4.1 (KCND1), K_v4.2 (KCND2), K_v4.3 (KCND3)

Rectificador saínte

• K_vα10.x: K_v10.2 (KCNH5)

Rectificador entrante

Pasa a corrente máis facilmente en dirección cara ao interior da célula desde o exterior.

• K_vα11.x - canles de potasio ether-à-go-go (nome dun xene de Drosophila^[2]): K_v11.1 (KCNH2) - hERG, K_v11.2 (KCNH6), K_v11.3 (KCNH7)

De activación lenta

• K_vα12.x: K_v12.1 (KCNH8), K_v12.2 (KCNH3), K_v12.3 (KCNH4)

Modificador/silenciador

Son incapaces de formar canles funcionais como homotetrámeros senón que se heterotetramerizan con membros da familia K_vα2 para formar canles condutivas.

• K_vα5.x: K_v5.1 (KCNF1)
• K_vα6.x: K_v6.1 (KCNG1), K_v6.2 (KCNG2), K_v6.3 (KCNG3), K_v6.4 (KCNG4)
• K_vα8.x: K_v8.1 (KCNV1), K_v8.2 (KCNV2)
• K_vα9.x: K_v9.1 (KCNS1), K_v9.2 (KCNS2), K_v9.3 (KCNS3)

Subunidades beta

As subunidades beta son proteínas auxiliares que se asocian coas subunidades alfa, ás veces cunha estequiometría α₄β₄.^[3] Estas subunidades non conducen corrente por si mesmas senón que modulan a actividade das canles K_v.^[4]

• K_vβ1 (KCNAB1)
• K_vβ2 (KCNAB2)
• K_vβ3 (KCNAB3)
• minK^[5] (KCNE1)
• MiRP1^[6] (KCNE2)
• MiRP2 (KCNE3)
• MiRP3 (KCNE4)
• Similar a KCNE1 (KCNE1L ou KCNE1-like)
• KCNIP1 (KCNIP1)
• KCNIP2 (KCNIP2)
• KCNIP3 (KCNIP3)
• KCNIP4 (KCNIP4)

As proteínas minK e MiRP1 son posibles subunidades beta da canle de potasio cardíaca hERG.^[7]

Investigación en animais

As canles de K⁺ reguladas por voltaxe que proporcionan correntes saíntes de potenciais de acción teñen semellanzas coas canles de K⁺ bacterianas.

Estas canles foron estudadas por difracción de raios X, o que permitiu a detrminación de características estruturais a resolución atómica.

A función destas canles explórase por estudos electrofisiolóxicos.

As estratexias de estudo xenéticas inclúen o cribado para cambios comportamentais en animais con mutacións en xenes das canles de K⁺. Ditos métodos xenéticos permitiron a identificación xenética do xene da canle de K⁺ "Shaker" en Drosophila antes de que se coñecesen as secuencias xénicas das canles iónicas.

O estudo das propiedades alteradas de proteínas de canles de K⁺ de apertura regulada por voltaxe producidas por xenes mutados contribuíu a revelar os papeis funcionais dos dominios das proteínas das canles de K⁺ e incluso de aminoácidos individuais nas súas estruturas.

Estrutura

As canles de K⁺ dependentes de voltaxe de vertebrados son tetrámeros de catro subunidades idénticas dispostas en anel, cada unha das cales contribúe a formar a parede do poro transmembrana de K⁺. Cada subunidade está composta de seis secuencias en hélice alfa hidrófobas que se estenden por todo o grosor da membrana, así como un sensor de voltaxe en S4. O lado intracelular da membrana contén tanto o extremo amino terminal coma o carboxilo terminal.^[8] Recentemente resolveuse a estrutura cristalográfica de alta resolución da canle K_vα1.2/β2 de rata (2A79),^[9] e despois foi refinada nun ambiente similar a unha membrana lipídica (PDB 2r9r).

Selectividade

Artigo principal: Canle de potasio#Filtro de selectividade.

As canles de K⁺ reguladas por voltaxe son selectivas para o K⁺, evitando outros catións como o Na⁺. Hai un filtro de selectividade na parte máis estreita do poro transmembrana.

Os estudos de mutacións nas canles revelaron as partes das subunidades que son esenciais para a selectividade aos ións. Inclúen a secuencia de aminoácidos (Thr-Val-Gly-Tyr-Gly) ou (Thr-Val-Gly-Phe-Gly) típica dos filtros de selectividade das canles de K⁺ reguladas por voltaxe. A medida que o K⁺ pasa polo poro, impídense as interaccións entre os ións potasio e as moléculas de auga e o K⁺ interacciona con compoñentes atómicos específicos das secuencias Thr-Val-Gly-[YF]-Gly das catro subunidades da canle .

Pode parecer contraintuitivo que unha canle permita que pasen os ións potasio pero non os ións de sodio, malia seren estes últimos máis pequenos. Porén, nun ambiente acuoso, os catións potasio e sodio son solvatados por moléculas de auga. Cando se moven a través do filtro de selectividade da canle de potasio, as interaccións auga-K⁺ son substituídas por interaccións entre o K⁺ e os grupos carbonilo da proteína da canle. O diámetro do filtro de selectividade é ideal para o ión potasio, pero demasiado grande para o catión sodio máis pequeno. Por tanto, os catións potasio están ben "solvatados" polos grupos carbonilo da proteína, pero estes mesmos grupos carbonilo están tamén bastante separados como para poder solvatar axeitadamente o catión sodio. Por tanto, o paso de catións potasio a través deste filtro de selctividade está fortemente favorecido respecto do paso de catións sodio.

Conformacións aberta e pechada

A estrutura da canle de K⁺ dependente de voltaxe de mamíferos utilizouse para explicar a súa capacidade de responder á voltaxe a través da membrana. Ao abrirse esta canle, os cambios conformacionais nos dominios sensibles á voltaxe (VSD) teñen como resultado a transferencia de 12-13 cargas elementais a través do campo eléctrico da membrana. Esta transferencia de carga mídese como unha corrente capacitativa transitoria que precede á apertura da canle. Varios residuos cargados do VSD, en concreto catro residuos de arxinina localizados regularmente en cada terceira posición do segmento S4, se sabe que se moven através do campo transmembrana e contribúen á carga da apertura/peche (gating). A posición destas arxininas, coñecidas como arxininas da apertura, están altamente conservadas en todas as canles de calcio, sodio e potasio dependente de voltaxe. Porén, a amplitude deste movemento e o seu desprazamento através do potencial de transmembrana estiveron sometidas a un amplo debate.^[10] Os dominios específicos das subunidades da canle foron identificados como responsables da percepción da voltaxe e converter entre as conformacións abertas e pechadas da canle. Hai polo menos dúas conformacións pechadas. Na primeira, a canle pode abrirse se o potencial de membrana se fai máis positivo. Este tipo de apertura é mediado por un dominio sensible á voltaxe que consta de hélices alfa S4 que conteñen 6–7 cargas positivas. Cambios no potencial de membrana causan que estas hélices alfa se movan na bicapa lipídica. Este movemento á súa vez ten como resultado nun cambio conformacional nas helices S5–S6 adxacentes que forman o poro da canle e causan que este poro se abra ou peche. Na segunda conformación, na chamada inactivación "de tipo N", as canles de K⁺ reguladas por voltaxe inactívanse despois de abrir, pasando a unha conformación pechada distintiva. Nesta conformación inactivada, a canle non se pode abrir, incluso se a voltaxe transmembrana é favorable. O dominio amino terminal da canle de K⁺ ou unha proteína auxiliar pode ser a mediadora da inactivación "de tipo N". O mecanismo deste tipo de inactivación foi descrito como modelo "de bóla e cadea", onde o N-terminal da proteína forma unha bóla que está unida (ou encadeada) ao resto da proteína por medio dun bucle (a cadea).^[11] A bóla encadeada bloquea o burato do poro interno, impedindo o movemento de ións a través da canle.^[12][13]

Farmacoloxía

Existen bloqueadores das canles de potasio e abridores das canles de potasio.