Dominio de homoloxía de pleckstrina

O dominio de homoloxía de pleckstrina (dominio PH ou PHIP) é un dominio proteico de aproximadamente 120 aminoácidos que aparece nunha ampla variedade de proteínas que interveñen na sinalización intracelular ou son constituíntes do citoesqueleto.^{[1][2][3][4][5][6][7]}

dominio PH da proteína tirosina quinase BTK
Identificadores
Símbolo	PH
Pfam	PF00169
Pfam clan	CL0266
InterPro	IPR001849
SMART	PH
PROSITE	PDOC50003
SCOPe	1dyn / SUPFAM
OPM superfamily	49
OPM protein	1pls
CDD	cd00821
Estruturas proteicas dispoñibles: Pfam   estruturas / ECOD   PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum resumo de estruturas

Este dominio pode unirse aos lípidos de fosfatidilinositol nas membranas biolóxicas (como o fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato e o fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato),^[8] e proteínas como as subunidades βγ das proteínas G heterotriméricas,^[9] e a proteína quinase C.^[10] Por medio destas interaccións, os dominios PH xogan un papel no recrutamento de proteínas en diferentes membranas, destinándoas así ao compartimento celular axeitado ou permitíndolles interaccionar con outros compoñentes das vías de tansdución de sinais.

Especificidade de unión a lípidos

Os dominios PH individuais posúen especificidades para fosfoinosítidos fosforilados en diferentes sitios do anel de inositol; por exemplo, algúns únense ao fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato pero non ao fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfato nin ao fosfatidilinositol (3,4)-bisfosfato, mentres que outros poden posuír a afinidade requirida. Isto é importante porque fai que o recrutamento de diferentes proteínas que conteñen o dominio PH sexa sensible ás actividades dos encimas que fosforilan ou desfosforilan estes sitios sobre o anel de inositol, como a fosfoinosítido 3-quinase ou a PTEN, respectivamente. Así, tales encimas exercen parte do seu efecto sobre a función celular ao modularen a localización de proteínas de sinalización augas abaixo que posúen dominios PH con capacidade de unirse aos seus produtos fosfolipídicos.

Estrutura

Determinouse a estrutura 3D de varios dominios PH.^[11] Todos os casos coñecidos teñen unha estrutura común consistente en dúas follas beta antiparalelas perpendiculares, seguidas dunha hélice anfipática C-terminal. Os bucles que conectan as febras beta difiren grandemente en lonxitude, facendo que o dominio PH sexa relativamente difícil de detectarse, aínda que proporcionan a fonte da especificidade do dominio. O único residuo conservado entre os dominios PH é un só triptófano localizado dentro da hélice alfa que serve para nuclear a parte central do dominio.

Proteínas que conteñen o dominio PH

Os dominios PH poden encontrarse en moitas proteínas, como a OSBP ou a ARF. O recrutamento no aparato de Golgi neste caso depende tanto de PtdIns coma de ARF. Unha gran cantidade de dominios PH teñen escasa afnidade polos fosfoinosítidos e hipotetízase que funcionan como dominios de unión a proteínas. Un exame de todo o xenoma en Saccharomyces cerevisiae mostrou que a maioría dos 33 dominios pH do lévedo únense de maneira pouco específica aos fosfoinosítdos, mentres que só un (Num1-PH) se comporta con alta especificidade .^[12] As proteínas das que se informou que conteñen dominios PH pertencen ás seguintes familias:

• A familia da pleckstrina, a proteína onde se detectou por primeira vez este dominio, é o principal substrato da proteína quinase C en plaquetas. A pleckstrina contén dous dominios PH. As proteínas ARAP conteñen cinco dominios PH.
• As proteína quinases específicas de serina/treonina como as da familia Akt/Rac, a proteína quinase D1 e a familia KrkA tripanosómica.
• As tirosina quinases non receptoras pertencentes á subfamilia Btk/Itk/Tec.
• Substrato do receptor da insulina 1 (IRS-1).
• Reguladores de proteínas G pequenas: 64 RhoGEFs da familia similar a Dbl^[13] e varias proteínas activadores de GTPases como as proteínas ABR, BCR ou ARAP.
• Proteínas citoesqueléticas como a dinamina (ver InterPro: IPR001401), proteína similar á quinesina unc-104 de Caenorhabditis elegans (ver InterPro: IPR001752), cadea beta da espectrina, sintrofina (con dous dominios PH) e proteína de migración nuclear NUM1 de Saccharomyces cerevisiae.
• As proteínas que se ligan ao oxisterol OSBP, a OSH1 e YHR073w de S. cerevisiae.
• A ceramida quinase, unha quinase de lípidos que fosforila as ceramidas a ceramida-1-fosfato.^[14]
• As quinases de receptor acoplado á proteína G (GRK) da subfamilia GRK2 (quinases receptoras beta adrenérxicas): GRK2 e GRK3.^[15]

Dominio relacionado

• Dominio de homoloxía da pleckstrina, tipo espectrina InterPro: IPR001605

Exemplos

Entre os xenes humanos que codifican proteínas que conteñen este dominio están:

• ABR, ADRBK1, ADRBK2, AFAP, AFAP1, AFAP1L1, AFAP1L2, AKAP13, AKT1, AKT2, AKT3, ANLN, APBB1IP, APPL1, APPL2, ARHGAP10, ARHGAP12, ARHGAP15, ARHGAP21, ARHGAP22, ARHGAP23, ARHGAP24, ARHGAP25, ARHGAP26, ARHGAP27, ARHGAP9, ARHGEF16, ARHGEF18, ARHGEF19, ARHGEF2, ARHGEF3, ARHGEF4, ARHGEF5, ARHGEF6, ARHGEF7, ARHGEF9, ASEF2,
• BMX, BTK,
• C20orf42, C9orf100, CADPS, CADPS2, CDC42BPA, CDC42BPB, CDC42BPG, CENTA1, CENTA2, CENTB1, CENTB2, CENTB5, CENTD1, CENTD2, CENTD3, CENTG1, CENTG2, CENTG3, CERK, CIT, CNKSR1, CNKSR2, COL4A3BP, CTGLF1, CTGLF2, CTGLF3, * CTGLF4, CTGLF5, CTGLF6,
• DAB2IP, DAPP1, DDEF1, DDEF2, DDEFL1, DEF6, DEPDC2, DGKD, DGKH, DGKK, DNM1, DNM2, DNM3, DOCK10, DOCK11, DOCK9, DOK1, DOK2, DOK3, DOK4, DOK5, DOK6, DTGCU2,
• EXOC8,
• FAM109A, FAM109B, FARP1, FARP2, FGD1, FGD2, FGD3, FGD4, FGD5, FGD6,
• GAB1, GAB2, GAB3, GAB4, GRB10, GRB14, GRB7,
• IRS1, IRS2, IRS4, ITK, ITSN1, ITSN2,
• KALRN, KIF1A, KIF1B, KIF1Bbeta,
• MCF2, MCF2L, MCF2L2, MRIP, MYO10,
• NET1, NGEF,
• OBPH1, OBSCN, OPHN1, OSBP, OSBP2, OSBPL10, OSBPL11, OSBPL3, OSBPL5, OSBPL6, OSBPL7, OSBPL8, OSBPL9,
• PHLDA2, PHLDA3, PHLDB1, PHLDB2, PHLPP, PIP3-E, PLCD1, PLCD4, PLCG1, PLCG2, PLCH1, PLCH2, PLCL1, PLCL2, PLD1, PLD2, PLEK, PLEK2, PLEKHA1, PLEKHA2, PLEKHA3, PLEKHA4, PLEKHA5, PLEKHA6, PLEKHA7, PLEKHA8, PLEKHB1, PLEKHB2, PLEKHC1, PLEKHF1, PLEKHF2, PLEKHG1, PLEKHG2, PLEKHG3, PLEKHG4, PLEKHG5, PLEKHG6, PLEKHH1, PLEKHH2, PLEKHH3, PLEKHJ1, PLEKHK1, PLEKHM1, PLEKHM2, PLEKHO1, PLEKHQ1, PREX1, PRKCN, PRKD1, PRKD2, PRKD3, PSCD1, PSCD2, PSCD3, PSCD4, PSD, PSD2, PSD3, PSD4, RALGPS1, RALGPS2, RAPH1,
• RASA1, RASA2, RASA3, RASA4, RASAL1, RASGRF1, RGNEF, ROCK1, ROCK2, RTKN,
• SBF1, SBF2, SCAP2, SGEF, SH2B, SH2B1, SH2B2, SH2B3, SH3BP2, SKAP1, SKAP2, SNTA1, SNTB1, SNTB2, SOS1, SOS2, SPATA13, SPNB4, SPTBN1, SPTBN2, SPTBN4, SPTBN5, STAP1, SWAP70, SYNGAP1,
• TBC1D2, TEC, TIAM1, TRIO, TRIOBP, TYL,
• URP1, URP2,
• VAV1, VAV2, VAV3, VEPH1