Polietilenglicol

O polietilenglicol^[3] (PEG), tamén chamado óxido de polietileno (PEO) e polioxietileno (POE) dependendo do seu peso molecular, é un composto poliéter derivado do petróleo con moitas aplicacións, desde a fabricación industrial á medicina. A estrutura do PEG adoita expresarse como H−(O−CH₂−CH₂)_n−OH.^[4]

Polietilenglicol
Nome IUPAC poli(oxietileno) {baseado na estrutura}, poli(etileno óxido) {baseado na fonte}[1]
Outros nomes Kollisolv, Carbowax, GoLYTELY, GlycoLax, Fortrans, TriLyte, Colyte, Halflytely, macrogol, MiraLAX, MoviPrep
Identificadores
Abreviaturas	PEG
Número CAS	25322-68-3
ChemSpider	none
UNII	3WJQ0SDW1A
ChEMBL	CHEMBL1201478
Propiedades
Fórmula molecular	C2nH4n+2On+1
Masa molecular	44,05n + 18,02 g/mol
Densidade	1,125[2]
Perigosidade
Punto de inflamabilidade	182–287 °C; 360–549 °F; 455–560 K
Se non se indica outra cousa, os datos están tomados en condicións estándar de 25 °C e 100 kPa.

Usos

Usos médicos

Artigos principais: Macrogol e PEGilación.

• O PEG de grao farmacéutico utilízase como excipiente en moitos produtos farmacéuticos de uso oral, tópico e parenteral.^[5]
• O PEG é o composto básico de varios laxantes (como MiraLax, RestoraLAX, etc.).^[6] As lavativas completas de intestino con PEG e electrólitos engadidos úsanse para preparar o intestino para unha operación cirúrxica ou colonoscopia ou no estrinximento de nenos.^[7] Macrogol (con marcas como Laxido, GoLytely e Miralax) e o nome xenérico do polietilenglicol usado como laxante. O nome pode ir seguido dun número que representa o peso molecular medio (por exemplo, macrogol 3350, macrogol 4000 ou macrogol 6000).
• A posibilidade de que o PEG poida usarse para fusionar axóns está sendo explorada polos investigadores que estudan os danos en nervios periféricos e nas lesións de medula espiñal.^[6]
• Un exemplo de uso terapéutico como hidroxel (ver a sección de Usos biolóxicos) teorizárono Ma et al. Estes investigadores propuxeron o uso do hidroxel para tratar a periodontite encapsulando células nai no xel que promove a curación das xenxivas.^[8] O xel cosas células nai encapsuladas tería que inxectarse no sitio da enfermidade e terían que establecerse enlaces cruzados para crear un microambiente axeitado para a función das células nais.
• A PEGilación de adenovirus para terapia xénica pode axudar a previr reaccións adversas debidas a unha inmunidade preexistente a adenovirus.^[9]
• Un lípido PEGilado utilízase como excipiente nas vacinas para a COVID-19 de Moderna e de Pfizer–BioNTech. Ambas as son vacinas de ARN que constan dun ARN mensaxeiro, encerrado nunha burbulla de lípidos. En ambas as vacinas as burbullas están recubertas cunha molécula estabilizante que é o polietilenglicol. O PEG pode causar reaccións alérxicas nunha porcentaxe moi baixa dos casos.^{[10][11][12][13]}

Usos químicos

Restos da carraca do século XVI Mary Rose que estaban sendo tratados para a súa conservación con PEG na década de 1980.

Guereiro de terracota chinés que mostra trazas da súa cor orixinal.

• O PEG utilízase como fase estacionaria polar na cromatografía de gases e como flúido para a transferencia de calor en testadores electrónicos.
• Utilízase frecuentemente para conservar madeira enchoupada de auga e outros artefactos orgánicos que se extraeron de xacementos subacuáticos, como no caso do barco de guerra Vasa en Estocolmo,^[14] e outros similares. Substitúe a auga en obxectos de madeira, facendo que a madeira sexa dimensionalmente estable e impedindo que se deforme ou encolla ao secar.^[6] Ademais, o PEG utilízase cando se traballa con madeira verde como estabilizador e para previr que encolla.^[15]
• Utilizouse para presrvar as cores coas que se pintaron os guerreiros de terracota desenterrados na China.^[16] Estes artefactos pintados foron creados durante o reinado do primeiro emperador da China Qin Shi Huang. Só 15 segundos despois de desenterrr as pezas de terracota, a laca baixo a pintura empeza a curvarse ao ser exposta ao aire seco da rexión de Xi'an, e uns catro minutos despois a pintura empeza a desprenderse. A Oficina de Conservaciónn do estado alemán de Baviera desenvolveu un conservante de PEG que ao aplicarse inmediatemente ao obxecto desenterrado axuda a conservar as cores.^[17]
• O PEG úsase a miúdo como composto de calibración interna en experimentos de espectrometría de masas, nos que o seu característico padrón de fragmentación permite un axuste e unha reproducibilidade máis exactas.
• Os derivados do PEG como os etoxilatos de rango estreito utilízanse como surfactantes.
• O PEG utilizouse como o bloque hidrófilo de copolímeros de bloque anfifílico usados para crear algúns polimerosomas.^[18]
• O PEG é un compoñente do propelente usado nos mísiles UGM-133M Trident II, en servizo na Mariña dos Estados Unidos.^[19]

Usos biolóxicos

• Fíxose un estudo no que se usaron hidroxeles de PEG-diacrilato para recrear ambientes vasculares coa encapsulación de células endoteliais e macrófagos. Este sistema mellorou os modelos de enfermidades vasculares e do efecto do fenotipo dos macrófagos illados nos vasos sanguíneos.^[20]
• O PEG utilízase comunmente como axente de ateigamento (crowding) en ensaios in vitro para imitar as condicións celulares altamente ateigadas.^[21] Aínda que o PEG se considera bioloxicamente inerte, pode formar complexos non covalentes con catións monovalentes como Na⁺, K⁺, Rb⁺ e Cs⁺, que afectan as constantes de equilibrio de reaccións bioquímicas.^[22][23]
• O PEG utilízase frecuentemente como precipitante para o illamento de ADN de plásmidos e cristalización de proteínas. A difracción de raios X de cristais de proteínas pode revelar a estrutura atómica das proteínas.
• O PEG utilízase para fusionar dous tipos diferentes de células, xeralmente células B e mielomas para crear hibridomas. César Milstein e Georges J. F. Köhler crearon esta técnica, que utilizaron para a produción de anticorpos, gañando con isto o premio Nobel de Medicina de 1984.^[6]
• Segmentos de polímeros derivados de poliois PEG danlle flexibilidade aos poliuretanos para aplicacións como as fibras elastoméricas (coxíns de elastano e escuma).
• En microbioloxía a precipitación con PEG utilízase parsa concentrar virus. O PEG tamén se usa para inducir a fusión completa (mestura das capas interna e externas) en liposomas reconstituídos in vitro.
• Os vectores de terapia xénica (como os virus) poden ser recubertos de PEG para protexelos da inactivación causada polo sistema inmunitario e desvialos de órganos onde poderían acumularse e xerar un efecto tóxico.^[24] O tamaño do polímero PEG é importante, xa que os polímeros máis grandes producen unha mellor protección inmune.
• O PEG é un compoñente das partículas lipídicas de ácido nucleico estable (SNALPs) usadas para empaquetar ARN interferente pequeno para o seu uso in vivo.^[25][26]
• Nos bancos de sangue utilízase o PEG como potenciador para mellorar a detección de antíxenos e anticorpos.^[6][27]
• Cando se traballa con fenol nunha situación de laboratorio, pode utilizarse o PEG 300 en queimaduras da pel causadas polo fenol para desactivar calquera fenol residual.^[28]
• En biofísica os polietilenglicois son as moléculas que se elixen para os estudos do diámetro no funcionamento das canles iónicas, poque en solucións acuosas teñen unha forma esférica e poden bloquear a condutancia das canles iónicas.^[29][30]

Usos comerciais

• O PEG é a base de moitas cremas para a pel hidratantes (como cetomacrogol) e lubricantes íntimos.
• O PEG utilízase en varias pastas de dentes^[6] como dispersante. Nesta aplicación únese á auga e axuda a manter o xantano distribuído uniformemente na pasta de dentes.
• PEG está tamén investigándose para o seu uso en armaduras antibala, e en tatuaxes que monitorizan a diabetes.^[31][32]
• En formulacións de baixo peso molecular (por exemplo, PEG 400), utilízase en impresoras de inxección de tinta Hewlett-Packard como disolvente da tinta e lubricante das cabezas de impresión.
• O PEG utilízase tamén como antiescumante en comidas e bebidas^[33] co número INS 1521^[34] ou E1521 na Unión Europea.^[35]

Usos industriais

• Un polietilenglicol plastificado con éster nitrato (NEPE-75) utilízase no combustible sólido de foguete do mísil balístico lanzado desde submarinos Trident II.^[36]
• Os dimetil éteres de PEG son ingredientes clave de Selexol, un solvente usado para queimar carbón en centrais enerxéticas de gasificación integrada en ciclo combinado para eliminar o dióxido de carbono e sulfuro de hidróxeno da corrente de gas de síntese.
• O PEG foi utilizado como o illante nun transistor eléctrico de dobre capa para inducir a supercondutividade nun illante.^[37]
• O PEG tamén se usa como hóspede polímero de electrólitos polímeros sólidos. Aínda que non está polo momento en produción comercial, moitos grupos de todo o mundo están investigando sobre electrólitos polímeros sólidos utilizando o PEG, co obxectivo de mellorar as súas propiedades e para poder utilizalo en baterías, sistemas de pantallas electrónicas e outros produtos futuros.
• O PEG inxéctase en procesos industriais para reducir a escuma en equipos de separación.
• O PEG utilízase como aglutinante na preparación de cerámicas técnicas.^[38]
• Foi utilizado como aditivo do haluro de prata de emulsións fotográficas.

Usos de entretemento

• O PEG utilízase para aumentar o tamaño e durabilidade de burbullas de xabón moi grandes.
• É o principal ingrediente en moitos lubricantes íntimos. (Non confundilo co propilenglicol.)
• É o principal ingrediente na pintura (coñecido como "recheo") nas "bólas" disparadas nas guerras de pintura lúdicas.

Efectos sobre a saúde

O PEG é considerado pola FDA bioloxicamente inerte e seguro.

Porén, un crecente número de evidencias mostra a existencia dun nivel detectable de anticorpos anti-PEG en aproximadamente o 72% da poboación, nunca tratada con fármacos PEGilados, baseándose en mostras de plasma tomadas entre 1990 e 1999.^[39] Debido á súa ubicuidade en multitude de produtos e á grande porcentaxe de poboación con anticorpos contra o PEG, as reaccións de hipersensibilidade ao PEG son unha crecente preocupación.^[40][41] A alerxia ao PEG adoita descubrirse cando unha persoa foi diagnosticada de alerxia a un gran número de produtos que aparentemente non están relacionados, como comidas procesadas, cosméticos, fármacos e outras substancias que conteñen PEG ou que foron fabricadas con PEG.^[40]

Formas dispoñibles e nomenclatura

PEG, PEO e POE refírense a un oligómero ou polímero de óxido de etileno. Os tres nomes son quimicamente sinónimos, pero historicamente PEG é o preferido no eido biomédico, mentres que PEO é máis frecuente no campo da química de polímeros. Como as diferentes aplicacións requiren distintas lonxitudes da cadea do polímero, PEG adoita referirse a oligómeros e polímeros cunha masa molecular por debaixo de 20.000 g/mol, PEO a polímeros cunha masa molecular por riba de 20.000 g/mol, e POE a un polímero de calquera masa molecular.^[42] Os PEGs prepáranse por polimerización de óxido de etileno e están comercialmente dispoñibles nun amplo rango de pesos moleculares, desde 300 g/mol a 10.000.000 g/mol.^[43]

O PEG e o PEO son líquidos ou sólidos de baixo punto de fusión, dependendo dos seus pesos moleculares. Aínda que o PEG e PEO de diferentes pesos moleculares úsanse en distintas aplicacións e teñen diferentes propiedades físicas (por exemplo, a viscosidade) debido aos efectos da lonxitude da cadea, as súas propiedades químicas son case idénticas. Disponse tamén de dferentes formas do PEG, dependendo do iniciador usado para o proceso de polimerización, o máis común dos cales é o PEG metil éter monofuncional ou metoxipoli(etileno glicol), abreviado mPEG. Os PEGs de baixo peso molecular están tamén dispoñibles como oligómeros máis puros, denominados monodispersos, uniformes ou discretos. Demostrouse recentemente que o PEG de moi alta pureza é cristalino, o que permite a determinación dunha estrutura cristalina por cristalografía de raios X.^[43] Dado que a purificación e separación de oligómeros puros é difícil, o prezo deste tipo de calidade adoita ser de 10 a 1000 veces maior que a do PEG polidisperso.

Os PEGs tamén están dispoñibles con diferentes xeometrías:

• PEGs ramificados con de tres a dez cadeas de PEG que saen dun grupo central.
• PEGs estrela con de 10 a 100 PEG cadeas que parten dun grupo central.
• PEGs peite con múltiples cadeas de PEG normalmente enxertadas nunha columna vertebral de polímero.

Os números que a miúdo se inclúen no nome dos PEGs indican os seus pesos moleculares (por exemplo, un PEG con n = 9 tería un peso molecular medio de aproximadamente 400 daltons e etiquetaríase como PEG 400). A maioría dos PEGs teñen moléculas cunha distribución de pesos moleculares (é dicir, son polidispersos). A distribución de tamaños pode caracterizarse estatisticamente polo seu peso molecular de pesos medios (M_w) e o seu peso molecular de números medios (M_n), a proporción dos cales denomínase índice de polidispersión (Đ_M). A medición de M_w e M_n pode facerse con espectrometría de masas.

A PEGilación consiste en acoplar covalentemente unha estrutura de PEG a outra molécula máis grande, por exemplo, unha proteína terapéutica, que entón se dirá que é unha proteína PEGilada. Os interferóns PEGilados alfa-2a e alfa-2b utilízanse comunmente como tratamentos inxectables para a hepatite C.

O PEG é soluble en auga, metanol, etanol, acetonitrilo, benceno e diclorometano e é insoluble en dietil éter e hexano. Está acoplado a moléculas hidrófobas para producir surfactantes non iónicos.^[44]

Cristalitos nanométricos (4 nm) de óxido de polietileno (PEO, M_w 4 kDa).

O PEG e os polímeros relacionados (construtos de PEG fosfolípido) adoitan ser sonicados cando se usan en aplicacións biomédicas. Porén, como informaron Murali et al., o PEG é moi sensible á degradación sonolítica e os produtos da degradación do PEG poden ser tóxicos para as células de mamíferos. Así, é imperativo avaliar o potencial de degradación do PEG para asegurarse de que o material final non contñén contaminantes indocumentados que puidesen introducir artefactos nos resultados experimentais.^[45]

Os PEGs e os metoxipolietilenglicois fabrícanse na compañía Dow Chemical co nome comercial Carbowax para uso industrial, e Carbowax Sentry para usos alimentarios e farmacéuticos. Varían en consistencia de líquidos a sólidos, dependendo do peso molecular, como indica o número que segue ao seu nome. Utilízanse comercialmente en numerosas aplicacións, como alimentos, cosméticos, fármacos, en biomedicina, como axentes dispersantes, como solventes, en pomadas, en bases de supositorios, como excipientes de pastillas e como laxantes. Algúns grupos espcíficos son os do lauromacrogol, nonoxinol, octoxinol e poloxámeros.

Produción

Polietilenglicol 400 de calidade farmacéutica.

Polietilenglicol 4000, de calidade farmacéutica.

Informouse por primeira vez da produción de polietilenglicol en 1859. Tanto A. V. Lourenço coma Charles Adolphe Wurtz illaron independentemente produtos que eran polieteilenglicois.^[46] O polietilenglicol prodúcese pola interacción do óxido de etileno con auga, etilenglicol ou oligomeros de etilenglicol.^[47] A reacción é catalizada por catalizadores ácidos ou básicos. O etilenglicol e os seus oligómeros son preferibles como material de partida en vez da auga, porque permiten a creación de polímeros con baixa polidispersión (distribución de pesos moleculares estreita). A lonxitude da cadea do polímero depende da proporción dos reactivos.

HOCH₂CH₂OH + n(CH₂CH₂O) → HO(CH₂CH₂O)_n+1H

Dependendo do tipo de catalizador, o mecanismo de polimerización pode ser catiónico ou aniónico. O mecanismo aniónico é preferible porque permite obter PEG con baixa polidispersión. A polimerización do óxido de etileno é un proceso exotérmico. O sobrequentamento ou contaminación do óxido de etileno con catalizadores como álcalis ou óxidos metálicos pode orixinar unha polimerización descontrolada, que pode terminar causando unha explosión en poucas horas.

O óxido de polietileno ou o polietilenglicol de alto peso molecular sintetízanse por polimerización en suspensión. Cómpre manter a cadea do polímero en crecemento en solución durante o proceso de policondensación. A reacción é catalizada por compostos de organoelementos de magnesio, aluminio ou calcio. Para impedir a coagulación de cadeas de polímeros na solución, utilízanse aditivos quelantes como a dimetilglioxima.

Utilízanse catalizadores alcalinos como o hidróxido de sodio (NaOH), hidróxido de potasio (KOH) ou carbonato de sodio (Na₂CO₃) para preparar polietilenglicol de baixo peso molecular.^[48]

Seguridade

Os PEOs teñen unha "toxicidade oral cunha soa dose moi baixa", da orde de decenas de gramos por kg de masa corporal (oral).^[4] Debido a esta baixa toxicidade, o PEO utilízase nunha variedade de produtos comestibles.^[49] O polímero úsase como recubrimento lubricante de varias superficies en ambientes acuosos e non acuosos.^[50]

Ao contrario, o precursor dos PEGs é o óxido de etileno, que é perigoso.^[51] O etilenglicol e os seus éteres son nefrotóxicos se se aplican en pel danada.^[52]