RCCX

RCCX é un locus do cromosoma 6 humano (6p21.3) complexo, multialélico e con variación do número de copias en tándem, que é un cluster de xenes localizado na rexión do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase III.^[1][2] As variacións do número de copias son segmentos de ADN que varían en número de copias comparados cun xenoma de referencia e exercen un significativo papel na variación fenotípica humana e o desenvolvemento de doenzas. O cluster RCCX consta dun ou máis módulos cada un dos cales ten unha serie de xenes próximos entre si, que son os xenes seguintes: serina/treonina quinase 19 (STK19), complemento 4 (C4), esteroide 21-hidroxilase (CYP21), e tenascina-X (TNX).^[3]

Nome

As siglas RCCX corresponden ás iniciais dos nomes dos xenes RP (un nome antigo do xene STK19, serina/treonina quinase 19),^[2][3] C4, CYP21 e TNX).^[4] Estas siglas foron mencionadas por primeira vez nun artigo de 1994 publicado en Immunogenetics, unha revista académica, sobre un estudo feito por Dangel et al.^[5]

Estrutura

O número de segmentos RCCX varía entre un e catro nun cromosoma,^[2] cunha frecuencia de aproximadamente un 15 % de casos monomodulares, 75 % de bimodulares (STK19-C4A-CYP21A1P-TNXA-STK19B-C4B-CYP21A2-TNXB),^[3][6] e 10 % de trimodulares en persoas europeas.^[7] A estrutura cuadrimodular da unidade RCCX é moi rara.^[8][2][7]

Nunha estrutura monomodular todos os xenes son funcionais, é dicir, codificantes de proteínas, pero se o número de módulos é de dous ou máis, cada xene funcional ten unha soa das súas copias que é un pseudoxene non codificante coa excepción do xene C4 que sempre ten copias activas.^[2][7] Debido a cinco substitucións de nucleótidos adxacentes que causan o cambio de catro aminoácidos e a subfuncionalización inmunolóxica (diferentes funcións relacionadas co sistema inmunitario), cada copia do xene C4^[7] pode ser dun de dous posibles tipos: C4A e C4B.^[9] Cada xene C4 contén 41 exóns e ten dúas variantes de tamaño, de aproximadamente 22 kb ou de 16 kb, sendo a variante máis longa o resultado da integración do retrovirus endóxeno HERV-K(C4) no intrón 9.^[10][3]

O módulo RCCX é o cluster de xenes máis complexo do xenoma humano.^[3][9][11] Forma parte do complexo maior de histocompatibilidade (MHC) de clase III (MHC clase III),^[12][13] que é a rexión máis densa de xenes do xenoma humano, que contén moitos xenes que aínda teñen funcións ou estruturas descoñecidas.^{[14][15][16][17]} Os módulos RCCX mostran un alto grao de desequilibrio de ligamento, o que significa que os xenes son herdados xuntos máis frecuentemente do que se esperaría por azar. Isto indica que hai unha asociación non aleatoria ou correlación entre os alelos de diferentes xenes dentro dos módulos RCCX. O alto grao de desequilibrio de ligamento observado nos módulos RCCX suxire que os xenes dentro dese módulo se herdan como un grupo, en non independentemente. Isto fai que o módulo RCCX sexa moi axeitado para facer estudos de asociación xenética, especialmente en casos de enfermidades autoinmunes.^[10][2]

Función

O módulo RCCX está implicado na síntese das hormonas esteroides cortisol, aldosterona e precursores de andróxenos, na síntese de glicoproteínas da matriz extracelular, e no sistema inmunitario innato.^[7]

O xene RP (un nome que inicialmente recibiu o xene STK19) está implicado no crecemento das células e diferenciación celular, pero as súas funcións exactas seguen sen estar claras.^[18] O coñecemento actual suxire que o xene STK19 codifica a proteína chamada serina/treonina quinase 19 nuclear. Esta proteína probablemente xoga un papel na regulación da actividade do homólogo do oncoxene viral RAS do neuroblastoma (NRAS), unha proteína implicada na sinalización celular. O STK19 fosforila NRAS, o que significa que engade un grupo funcional fosfato ao NRAS. Este evento de fosforilación facilita as interaccións entre NRAS e os seus efectores de augas abaixo, que son moléculas que levan a cabo funcións celulares específicas. Ao aumentar a activación da fervenza da proteína quinase activada por mitóxeno (MAPK), STK19 finalmente inflúe en procesos celulares como o crecemento celular, proliferación, e diferenciación.^[19][20][21]

O xene C4 codifica o compoñente do complemento 4 (C4), que intervén no sistema do complemento e é unha importante parte do sistema inmunitario innato. O xene ten dúas formas: C4A e C4B, que codifican as formas A e B da proteína do compoñente do complemento 4, respectivamente.^[22]

O xene CYP21A2 codifica o encima 21-hidroxilase implicado na síntese do cortisol e a aldosterona.^[23]

O xene TNXB codifica a tenascina X, unha glicoproteína da matriz extracelular. A tenascina X está implicada na formación e mantemento da matriz extracelular, o cal proporciona soporte estrutural e regula o comportamento da célula. Tamén intervén na reparación de tecidos e a rexeneración e desenvolvemento do músculo esquelético. A tenascina X interacciona con outras proteínas da matriz extracelular como a fibrilina-1 e o coláxeno e pénsase que xoga un papel na regulación da súa organiación e función.^[24]

Importancia clínica

O módulo RCCX está relacionado con características da pesonalidade como a busca de novidades e a impulsividade^[25] xa que o complexo maior de histocompatibilidade (MHC), onde se sitúa o módulo RCCX, pode afectar a estas características a través do xeu papel na función inmunitaria e o neurodesenvolvemento, se ben o mecanismo exacto non se comprende de todo.^[3]

As variacións nos xenes do compoñente do complemento C4 dentro do módulo RCCX foron asociados con trastornos psiquiátircos, como a esquizofrenia e enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer.^[3]

O módulo RCCX pode estar implicado no desenvolvemento de doenzas autoinmunes como a artrite reumatoide, o lupus eritematoso sistémico e a esclerose múltiple: o xene C4A pode estar asociado cun incremento do risco de ter lupus eritematoso sistémico, mentres que o xene C4B pode ser asociado cun incremento do risco de ter artrite reumatoide.^[26][27][28] O retrovirus endóxeno HERV-K que está dentro do xene C4 tamén foi asociado con doenzas autoinmunes como o lupus eritematoso sistémico e a artrite reumatoide, probablemente porque o retrovirus pode activar o xene C4, que leva a un incremento da produción de proteínas C4, que poden contribuír a respostas autoinmunes, e pode orixinar probalemente neuroinflamación e un incremento do risco de desevolver enfermidades como a esquizofrenia e o trastorno bipolar.^[29][30][31]

A presenza de múltiples módulos RCCX está tamén asociada cun incremento do risco de padecer enfermidades autoinmunes.^[3]

As variacións xenéticas no módulo RCCX foron ligadas a moitos outros trastornos, incluíndo trastorno do espectro autista e adicción a drogas.^[32]

O xene CYP21 está asociado co desenvolvemento de hiperplasia adrenal conxénita debido á deficiencia de 21-hidrolase (CAH),^[33][34][35] un trastorno xenético que afecta as glándulas adrenais e causa deficiencias do cortisol e excesiva bosíntese de andróxenos (que pode orixinar virilización de meniñas) e en casos graves tamén deficiencias de aldosterona (que pode causar perda de sales: grandes cantidades de sodio en urina con consecuencias que poden ser mortais como a hipotensión, hiponatremia e acidose metabólica hipercalémica).^[36]

O xene TNXB, tamén coñecido como tenascina-X, está asociado con trastornos do tecido conectivo, como a síndrome de Ehlers–Danlos, caracterizado por hipermobilidade das articulacións, hyperextensibilidade da pel, e fraxilidade dos tecidos. Outro trastorno, producido cando ocorren eventos de recombinación entre o pseudoxene TNXA^[37] e o xene funcional TNXB^[38] dentro do módulo RCCX, que teñen como resultado a deleción de CYP21A2 xunto coa alteración da función de TNXB, denomínase síndrome CAH-X^[39][6] e orixina tanto síntomas de hiperplasia adrenal conxénita (CAH) coma características consistentes coa síndrome de Ehlers–Danlos.^[3] Esta alteración da función do xene TNXB xera a diminución da produción ou estrutura anormal da proteína tenascina-X debido a cambios xenéticos dentro do xene TNXB. Os mecanismos moleculares exactos polos cales as alteracións ou deficiencias no xene TNXB ou a afectación da súa función orixinan estas condicións (a síndrome de Ehlers–Danlos e a síndrome CAH-X) non se comprenden ben aínda, mais pénsase que están relacionados con defectos na organización da matriz extracelular e procesos de adhesión celular mediados pola proteína tenascina-X.^[3]

Hipótese da relación entre trastornos autoinmunes e psiquiátricos

Unha "teoría de RCCX", unha hipótese desenvolvida pola psiquiatra estadounidense Sharon Meglathery,^[40] autora dalgunhas publicacións en psiquiatría,^[41][42] e oncoloxía,^[43][44] salientou a ligazón entre certos trastornos autoinmunes e psiquiátricos debido a variacións no cluster RCCX. Segundo esta hipótese, estas variacións contribúen ao desenvolvemento de trastornos autoinmnunes, como o lupus e a artrite reumatoide, así como condicións psiquiátricas, como a ansiedade e a depresión. A hipótese proporciona coñecementos da base xenética destes trastornos. Subliña a importancia de considerar tanto os factores inmunolóxicos coma os psicolóxicos na súa diagnose e tratamento, suxerindo unha base xenética compartida destes trastornos e pretende crear unha ponte que conecte a inmunoloxía e a psiquiatría, achaiando o camiño para enfoques máis completos para as estratexias de diagnose e tratamento de pacientes que padecen estas condicións.^[45][46] Meglathery dixo que atopou obstáculos para iniciar a investigación básica desta hipótese como o escepticismo da comunidade científica.^[47]