Selectina

As selectinas (CD62) son unha familia de moléculas de adhesión celular (ou CAMs). Todas as selectinas son glicoproteínas transmembrana dun só paso que comparten propiedades similares ás das lectinas tipo C debido a teren un amino terminal relacionado e a unión dependente de calcio.^[2] As selectinas únense a residuos de azucre e así son consideradas un tipo de lectina, proteínas de adhesión celular que se unen a polímeros de azucre.^[3]

Selectina
Estrutura cristalográfica da lectina P-selectina unida ao azucre, mostrada en bastóns.[1]
Identificadores
Símbolo	Selectina
InterPro	IPR002396
Membranome	12

Estrutura

Os tres membros coñecidos da familia da selectina (L-, E- e P-selectina) comparten unha estrutura en casete similar: un dominio de lectina dependente de calcio N-terminal, un factor de crecemento epidérmico dominio de tipo EGF, un número variable de unidades repetidas consenso (2, 6 e 9 para as L-, E- e P-selectina, respectivamente), un dominio transmembrana (TM) e unha cola citoplasmática intracelular (cyto). As partes transmembrana e citoplasmática non están conservadas entre as selectinas sendo responsables da súa unión a diferentes compartimentos.^[4] Aínda que comparten elementos comúns, a súa distribución nos tecidos e a cinética de unión son bastante diferentes, reflectindo os seus papeis diverxentes en varios procesos fisiopatolóxicos.^[5]

Tipos

Hai tres conxuntos de selectinas:

• E-selectina (en células endoteliais)
• L-selectina (en linfocitos)
• P-selectina (en plaquetas e células endoteliais)

A L-selectina é a máis pequena das selectinas vasculares, expresada en todos os granulocitos e monocitos e na maioría dos linfocitos, pode encontrarse na maioría dos leucocitos. A P-selectina, a selectina máis grande, está almacenada nos gránulos α das plaquetas e nos corpos de Weibel-Palade de células endoteliais e é translocada á superficie celular de plaquetas e células endoteliais activadas. A E-selectina non é expresada baixo condicións estándar, excepto en microvasos da pel, pero é inducida rapidamente por citocinas inflamatorias.

Estes tres tipos comparten un grao significativo de homoloxía de secuencia entre eles (excepto nos dominios transmembrana e citoplasmático) e entre especies. A análise desta homoloxía revelou que o dominio de lectina, que se une a azucres, é o máis conservado, suxerindo que as tres selectinas se unen a estruturas similares de azucres. Os dominios citoplasmático e transmembrana están altamente conservados entre especies, pero non están conservados entre as selectinas. Estas partes das moléculas de selectina son responsables da súa unión a diferentes compartimentos: a P-selectina a gránulos secretores, a E-selectina á membrana plasmática, e a L-selectina aos extremos dos micropregamentos nos leucocitos.^[4]

Etimoloxía

O nome selectina procede das palabras "seleccionado" e "lectina", que son un tipo de proteínas de recoñecemento de carbohidratos.^[6]

Función

As selectinas están implicadas no direccionamento ou guía (homing) de linfocitos constitutivo e en procesos de inflamacións crónicas e agudas, incluíndo a inflamación post-isquémica en músculo, riles e corazón, inflamación cutánea, aterosclerose, a glomerulonefrite, lupus eritematoso^[4] e a metástase de cancro.

Durante unha resposta inflamatoria, a P-selectina exprésase primeiro en células endoteliais, seguida despois da E-selectina. Os estímulos como a histamina e a trombina causan que as células endoteliais mobilicen a liberación inmediata de P-selectina preformada desde os corpos de Weibel-Palade de dentro da célula. As citocinas como o TNF-alfa estimulan a transcrición e tradución de E-selectina e P-selectina adicional, o que explica o atraso de varias horas observado.^[7]

A medida que os leucocitos se rodan ao longo das paredes dos vasos sanguíneos, o dominio tipo lectina distal da selectina únese a certos grupos de carbohidratos presentados en proteínas (como PSGL-1) sobre os leucocitos, o que fai máis lenta a célula e lle permite abandonar os vasos sanguíneos e entrar no sitio de infección. A natureza de baixa afinidade das selectinas é o que permite a característica acción de "rodamento" atribuída aos leucocitos durante a fervenza de adhesión do leucocito.^[2]

Cada selectina ten un recoñecemento de carbohidratos que media a unión específica de glicanos en células xustapostas. Teñen pregamentos proteicos notablemente similares e residuos de unión a carbohidratos,^[1] o que orixina o solapamento nos glicanos aos cales se unen.

As selectinas únense ao determinante sialil Lewis X (SLe^x) “NeuAcα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)GlcNAc.” Porén, o SLe^x, per se, non constitúe un receptor de selectina efectivo. En vez diso, o SLe^x e os glicanos fucosilados sialilados relacionados son compoñentes de máis determinantes de unión extensiva.^[8]

O ligando mellor caracterizado para estas tres selectinas é PSGL-1, que é unha glicoproteína de tipo mucina expresada en todos os glóbulos brancos.

Os neutrófilos e eosinófilos únense á E-selectina. Un dos ligandos da E-selectina é o antíxeno sialilado Lewis X (SLe^x). Os eosinófilos, igual que os neeutrófilos, usan estruturas sialiladas resistentes á protease para unirse á E-selectina, aínda que o eosinófilo expresa niveis moi inferiores destas estruturas na súa superficie.^[9]

Os ligandos de P-selectina nos eosinófilos e neutrófilos son estruturas sialiladas resistentes á endo-beta-galactosidase sensibles á protease, claramente diferentes das da E-selectina, o que suxire que a P-selectina e a E-selectina exercen diferentes papeis durante o recrutamento nas respostas inflamatorias.^[10]

Mecanismos de enlace

As selectinas teñen dominios bisagra grazas aos cales poden sufrir rápidos cambios conformacionais en cuestión de nanosegundos entre as conformacións ‘aberta’ e ‘pechada’. O estrés de cizalla na molécula de selectina fai que estea favorecida a conformación ‘aberta'^[11]

No rodamento do leucocito a conformación ‘aberta’ da selectina permite que se enlace a moléculas internas sialil Lewis máis arriba ao longo da cadea de PSGL-1, incrementando a afinidade de unión, e se o enlace selectina-sialil Lewis rompe, pode deslizarse e formar novos enlaces con outras moléculas sialil Lewis máis abaixo na cadea. Porén, na conformación ‘pechada’ a selectina só se pode unir a unha molécula sialil Lewis e así reduce grandemente a súa afinidade de unión.

O resultado disto é que as selectinas presentan un comportamento de enlace de agarrar e deslizar; baixo un estrés de cizalla baixo, as súas afinidades de enlace están en realidade aumentadas por un incremento da forza tensional aplicada ao enlace porque máis selectinas prefiren a conformación ‘aberta’. A un estrés alto, as afiniddes de unión son aínda reducidas porque o enlace selectina-ligando é aínda un enlace deslizante normal. Pénsase que este limiar de estrés de cizalla axuda a seleccionar o diámetro correcto dos vasos sanguíneos para iniciar a extravasación do leucocito e pode tamén contribuír a impedir a agregación inapropiada de leucocitos durante a estase vascular.^[12]

Papel no cancro

Cada vez é máis evidente que as selectinas poden xogar un papel na inflamación e na progresión do cancro.^[4] As células tumorais aproveitan os mecanismos dependentes de selectina que median nas interaccións de ancoraxe da célula e do rodamento por medio do recoñecemento de ligandos carbohidratos na célula tumoral para potenciar a metástase en órganos distantes,^[13][14] mostrando ‘mimetismo do leucocito’.^[15]

Varios estudos indicaron que o incremento da expresión de ligandos carbohidratos en tumores metastáticos^[16] aumenta a expresión de E-selectina na superficie dos vasos endoteliais no sitio da metástase,^[17] e a capacidade das células tumorais metastáticas de rodarse e adherirse ás células endoteliais, o que indica o papel das selectinas na metástase.^[18] Ademais da E-selectina, suxeriuse tamén un papel da P-selectina (expresada en plaquetas) e a L-selectina (nos leucocitos) na diseminación do cancro no sentido de que interaccionan con células cancerosas circulantes nos estadios temperáns da metástase.^[19][20]

Selectividade de órgano

As selectinas e ligandos de selectinas determinan a selectividade de órgano e de metástase. Varios factores poden explicar a teoría da semente e solo ou direccionamento (homing) da metástase. En concreto, a regulación xenética e activación de quimiocinas específicas, citocinas e proteases pode dirixir a metástase a un órgano preferido. De feito, a extravasación de células tumorais circulantes no órgano hóspede require sucesivas interaccións entre as células endoteliais e os seus ligandos ou contrarreceptores presentes en células cancerosas. As células metastáticas que mostran unha alta propensión a metastatizarse en certos órganos adhírense en certa proporción ás células endoteliais venulares illadas deses sitios diana. Ademais, invaden o tecido diana en maiores proporcións e responden mellor a factores de crecemento parácrinos liberados polo sitio diana.

Tipicamente, as interaccións entre as células endoteliais e cancerosas implican primeiro unha unión inicial mediada por selectinas e o rodamento das células cancerosas circulantes sobre o endotelio. As células cancerosas en rodamento quedan activadas por quimiocinas liberadas localmente presentes na superficie das células endoteliais. Isto desencadea a activación de integrinas das células cancerosas que permiten a súa firme adhesión a membros da damilia Ig-CAM, como ICAM, iniciando a migración transendoteliail e os procesos de extravasación.

O conxunto apropiado de receptores endoteliais non se expresa ás veces constitutivamente e as células cancerosas teñen que desencadear a súa expresión. Neste contexto, os sobrenadantes dos cultivos de células cancerosas poden desencadear a expresión de E-selectina polas células endoteliais o que suxire que as células cancerosas poden elas mesmas liberar citocinas como TNF-α, IL-1β ou INF-γ, que activarán directamente as células endoteliais para que expresen E-selectina, P-selectina, ICAM-2 ou VCAM. Por outra parte, varios estudos mostraton igualmente que as células cancerosas poden iniciar a expresión de moléculas de adhesión endotelial de maneira máis indirecta.

Como para a adhesión de varias células cancerosas ao endotelio cómpre a presenza de selectinas así como de carbohidratos sialil Lewis nas células cancerosas, o grao de expresión das selectinas sobre a parede vascular e a presenza dun ligando apropiado sobre as células cancerosas son determinants para a súa adhesión e extravasación nun órgano específico. O perfil de expresión diferencial de selectinas sobre o endotelio e as interaccións específicas das selectinas expresadas polas células endoteliais de órganos diana potenciais e os seus ligandos expresados sobre as células cancerosas son determinantes importantes que subxacen na distribución específica de órgano das metástases.

Investigación

As selectinas están implicadas en proxectos para tratar a osteoporose, unha doenza que ocorre cando as células creadoras de óso chamadas osteoblastos se fan demasiado escasas. Os osteoblastos desenvólvense a partir de células nai e os científicos esperan poder finalmente tratar a osteoporose engadindo células nai á medula ósea do paciente. Os investigadores desenvolveron un xeito de utilizar as selectinas para dirixir as células nai introducidas no sistema vascular cara á medula ósea.^[21] As E-selectinas están expresándose constitutivamente na medula ósea e atopouse que etiquetar células nai cunha certa glicoproteína causa que estas células migren á medula ósea. Así, as selectinas poden algún día ser esenciais en terapias rexenerativas da osteoporose.^[22]