LKB1

LKB1（liver kinase B1）またはSTK11（serine/threonine kinase 11）、renal carcinoma antigen NY-REN-19は、ヒトではSTK11遺伝子にコードされるプロテインキナーゼである^[5]。

STK11
PDBに登録されている構造 PDB オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj PDBのIDコード一覧 2WTK, 4ZDR
識別子
記号	STK11, LKB1, PJS, hLKB1, serine/threonine kinase 11
外部ID	OMIM: 602216 MGI: 1341870 HomoloGene: 393 GeneCards: STK11
遺伝子の位置 (ヒト) 染色体 19番染色体 (ヒト)[1] バンド データ無し 開始点 1,177,558 bp[1] 終点 1,228,431 bp[1]
遺伝子の位置 (マウス) 染色体 10番染色体 (マウス)[2] バンド データ無し 開始点 79,951,637 bp[2] 終点 79,966,516 bp[2]
RNA発現パターン さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー 分子機能 • トランスフェラーゼ活性 • ヌクレオチド結合 • LRR domain binding • protein kinase activity • p53結合 • protein kinase activator activity • 金属イオン結合 • キナーゼ活性 • protein serine/threonine kinase activity • 血漿タンパク結合 • ATP binding • magnesium ion binding 細胞の構成要素 • 細胞質 • 膜 • ミトコンドリア • エキソソーム • TCR signalosome • 細胞核 • 核質 • 細胞質基質 生物学的プロセス • response to ionizing radiation • positive regulation of transforming growth factor beta receptor signaling pathway • dendrite extension • TCR signalosome assembly • axonogenesis • glucose homeostasis • positive regulation of autophagy • リン酸化 • negative regulation of lipid biosynthetic process • positive regulation of axonogenesis • cellular response to DNA damage stimulus • regulation of dendrite morphogenesis • オートファジー • タンパク質リン酸化 • Golgi localization • regulation of Wnt signaling pathway • 脈管構造発生 • アノイキス • cellular response to UV-B • negative regulation of cell growth • regulation of cell growth • tissue homeostasis • establishment of cell polarity • positive thymic T cell selection • positive regulation of peptidyl-tyrosine phosphorylation • regulation of protein kinase B signaling • canonical Wnt signaling pathway • intrinsic apoptotic signaling pathway by p53 class mediator • 自己リン酸化 • 細胞周期 • negative regulation of epithelial cell proliferation involved in prostate gland development • T cell receptor signaling pathway • 精子形成 • activation of protein kinase activity • negative regulation of TORC1 signaling • negative regulation of cell population proliferation • positive regulation of protein localization to nucleus • アポトーシス • regulation of signal transduction by p53 class mediator • 神経系発生 • peptidyl-serine phosphorylation • peptidyl-threonine phosphorylation • 細胞分化 • positive regulation of protein serine/threonine kinase activity • protein dephosphorylation • negative regulation of canonical Wnt signaling pathway • negative regulation of cold-induced thermogenesis 出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
種	ヒト	マウス
Entrez	6794	20869
Ensembl	ENSG00000118046	ENSMUSG00000003068
UniProt	Q15831	Q9WTK7
RefSeq (mRNA)	NM_000455	NM_001301853 NM_001301854 NM_011492
RefSeq (タンパク質)	NP_000446	NP_001288782 NP_001288783 NP_035622
場所 (UCSC)	Chr 19: 1.18 – 1.23 Mb	Chr 19: 79.95 – 79.97 Mb
PubMed検索	[3]	[4]
ウィキデータ
閲覧/編集 ヒト 閲覧/編集 マウス

発現

マウス3T3-L1細胞やヒトSGBS細胞をテストステロンやジヒドロテストステロンで24時間処理すると、アンドロゲン受容体を介してLKB1のmRNAの発現が大きく低下し、その結果AMPKのリン酸化による活性化が低下する。対照的に、17β-エストラジオール処理はLKB1のmRNAを増加させる。この効果はエストロゲン受容体α（ERα）によって媒介される^[6]。

一方、ER陽性乳がん細胞株MCF-7では、エストラジオールはLKB1転写産物とタンパク質発現の用量依存的な低下を引き起こし、LKB1の標的であるAMPKのリン酸化を大きく低下させる。ERαはSTK11のプロモーター領域にリガンド非依存的に結合し、この相互作用はエストラジオール存在下で低下する。さらに、STK11のプロモーター活性はエストラジオールの存在下で大きく低下する^[7]。

機能

STK11遺伝子はセリン/スレオニンキナーゼファミリーのメンバーをコードする。細胞の極性を調節し、がん抑制遺伝子として機能する。

LKB1活性の喪失は、高度にアグレッシブなHER2＋乳がんと関係している^[8]。乳腺でLkb1の発現を喪失するよう遺伝子改変されたHER2/neuマウスは、腫瘍形成の潜伏期間が減少する。これらのマウスは、非常に代謝が高く、mTORが過剰に活性化された乳腺腫瘍を形成する。AZD8055（mTORC1とmTORC2の阻害剤）と2-DGを用いてｍTORと代謝を同時に標的とした臨床前研究では、乳腺腫瘍の形成が阻害されている^[9]。乳腺腫瘍を持たない対照群のマウスでは、ミトコンドリアの機能はAZD8055/2-DG処理の影響を受けない。

ポイツ・ジェガーズ症候群でみられる、触媒活性を失ったLKB1変異体は、プロモーター領域の応答エレメントへのリクルートによってサイクリンD1の発現を活性化する。触媒活性を失ったLKB1変異体は発がん因子としての性質を持つ^[10]。

臨床的意義

この遺伝子の生殖細胞系列変異は、消化管でのポリープの成長、皮膚や口の色素斑、その他の新生物（英語版）によって特徴づけられる常染色体優性遺伝疾患である、ポイツ・ジェガーズ症候群と関係している^[11][12][13]。また、散発性の肺がん、主に腺癌でも変異がみられる^[14]。さらに、子宮頸がん、乳がん、腸がん、精巣がん、膵がん、皮膚がんでもこの遺伝子の体細胞変異は多数発見されている^[8][15][16]。

活性化

LKB1は、偽キナーゼ（英語版）STRAD（英語版）とアダプタータンパク質MO25（英語版）の結合によって、アロステリックに活性化される。LKB1-STRAD-MO25ヘテロ三量体複合体は生物学的活性単位として、AMPKや、AMPK関連キナーゼファミリーの少なくとも12種類の他のキナーゼをリン酸化して活性化する。STRADαのいくつかのスプライスアイソフォームはLKB1の活性、複合体の組み立て、LKB1の細胞内局在、そしてLKB1依存的なAMPK経路の活性化に異なる影響を与える^[17]。

構造

LKB1-STRAD-MO25複合体の結晶構造はX線結晶構造解析によって明らかにされており^[18]、LKB1がアロステリックに活性化される機構が解明されている。LKB1は他のプロテインキナーゼでも見られる典型的な構造をしており、リガンドであるATPを結合するポケットの両側に2つのローブが位置している。STRADとMO25は協働してLKBの活性型コンフォメーションを促進する。LKB1のキナーゼ活性に重要なエレメントである活性化ループはMO25によって適切な位置に保持されており、STRADとMO25の存在下でLKB1の活性が大きく増大することが説明される。

相互作用

LKB1は次に挙げる因子と相互作用することが示されている。

• CDC37（英語版）^[19]
• FYN^[20]
• HSP90AA1^[19]
• LYK5（英語版）^[21][22]
• SMARCA4^[23]
• ESR1^[24]