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벤즈니다졸
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벤즈니다졸은 샤가스병 치료에 사용되는 항기생충제이다.[1] 조기 질병에 매우 효과적이지만 장기 감염 환자에게는 효과가 감소한다.[2] 니푸르티목스에 비해 부작용이 적어 1차 치료제로 사용된다.[3] 경구로 복용한다.[1]
부작용은 비교적 흔하다.[4] 여기에는 발진, 무감각, 발열, 근육통, 식욕 부진, 수면 장애가 포함된다.[4][5] 드문 부작용으로는 골수억제가 있으며, 이로 인해 혈구 수치 감소가 발생할 수 있다.[3][5] 임신 중이거나 중증 간 또는 콩팥 질환 환자에게는 권장되지 않는다.[4][2] 벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 약물 계열에 속하며, 활성 자유 라디칼 생성을 통해 작용한다.[5][6]
벤즈니다졸은 1971년에 의학적으로 사용되기 시작했다.[1] 세계보건기구의 필수 의약품 목록에 등재되어 있다.[7] 2012년 기준으로 브라질 국영 제약회사인 Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco가 유일한 생산자였다.[8]
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의학적 사용
벤즈니다졸은 샤가스병의 급성기에 상당한 활성을 보이며 성공률이 최대 80%에 이른다. 그러나 만성기에서의 치유 능력은 제한적이다. 일부 연구에서는 만성기 초기 단계의 어린이에서 기생충학적 치료(체내에서 T. cruzi의 완전한 제거)가 나타났지만, 만성 감염 환자의 전체 실패율은 일반적으로 80% 이상이다.[6]
일부 연구는 만성기 동안 벤즈니다졸 치료가 기생충학적 치료를 유도하지 못하더라도 심전도 변화를 줄이고 환자의 임상 상태 악화를 지연시키는 것으로 나타났다.[6]
벤즈니다졸은 면역억제, 예를 들어 AIDS 환자나 장기 이식 관련 면역억제 요법을 받는 사람들에게서 발생하는 재활성화된 T. cruzi 감염 치료에 효과적인 것으로 입증되었다.[6]
어린이
벤즈니다졸은 어린이에게 성인 감염 치료에 사용되는 것과 동일한 5-7 mg/kg/일 체중 기반 용량으로 사용할 수 있다.[9] 만 2세까지의 어린이를 위한 제형도 있다.[10] 2013년에 WHO 필수 의약품 어린이 목록에 추가되었다.[11] 어린이는 성인에 비해 부작용 위험이 낮은 것으로 나타났으며, 이는 아마도 약물의 간 청소율 증가 때문일 수 있다. 어린이에서 가장 흔한 부작용은 위장관, 피부과, 신경학적이었다. 그러나 심각한 피부과 및 신경학적 부작용 발생률은 성인보다 어린이에서 더 낮다.[12] 미국에서는 2017년에 FDA 승인을 받았다.[13]
임산부
동물 연구에서 벤즈니다졸이 태반을 통과할 수 있는 것으로 나타났다.[14] 잠재적인 기형유발 가능성 때문에 임신 중에는 벤즈니다졸 사용이 권장되지 않는다.[9]
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부작용
부작용은 흔하며 연령이 증가할수록 더 자주 발생한다.[4] 벤즈니다졸과 관련된 가장 흔한 부작용은 알레르기성 피부염과 말초 신경병증이다.[3] 환자의 최대 30%가 치료 시작 시 피부염을 경험하는 것으로 보고되었다.[14][16] 벤즈니다졸은 피부에 광과민성을 유발하여 발진을 일으킬 수 있다.[3] 발진은 보통 치료 시작 후 2주 이내에 나타나 시간이 지나면서 해소된다.[16] 드물게 피부 과민성은 박리성 피부 발진, 부종, 발열을 유발할 수 있다.[16] 말초신경병증은 치료 과정 후반에 발생할 수 있으며 용량 의존적이다.[3] 영구적이지는 않지만 해소되는 데 시간이 걸린다.[16]
기타 부작용으로는 식욕부진, 체중 감소, 메스꺼움, 구토, 불면증, 미각장애, 골수억제 등이 있다.[3] 위장관 증상은 보통 치료 초기 단계에 발생하며 시간이 지나면서 해소된다.[16] 골수억제는 누적 용량 노출과 관련이 있다.[16]
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금기사항
중증 간 및 콩팥 질환 환자는 벤즈니다졸을 사용하면 안 된다.[4] 임산부는 벤즈니다졸이 태반을 통과하여 기형유발을 일으킬 수 있으므로 사용해서는 안 된다.[14]
약리학
요약
관점
작용 기전
벤즈니다졸은 나이트로이미다졸 항기생충제로, 일반적으로 샤가스병으로 알려진 Trypanosoma cruzi에 의한 급성 감염에 대해 우수한 활성을 보인다.[14] 다른 나이트로이미다졸과 마찬가지로 벤즈니다졸의 주요 작용 기전은 자유 라디칼 종을 생성하여 기생충의 DNA 또는 세포 기전을 손상시키는 것이다.[17] 나이트로이미다졸이 이렇게 하는 메커니즘은 산소가 있는지 없는지에 따라 달라지는 것으로 보인다.[18] 이는 조건혐기성 미생물로 간주되는 파동편모충속 종의 경우에 특히 중요하다.[19]
혐기성 조건 하에서 나이트로이미다졸의 나이트로기는 피루브산:페레독신 산화환원효소 복합체에 의해 환원되어 반응성 나이트로 라디칼 종을 생성하는 것으로 알려져 있다.[17] 나이트로 라디칼은 다른 산화환원 반응에 직접 참여하거나 자발적으로 아질산염 이온과 이미다졸 라디칼을 생성할 수 있다.[18] 나이트로이미다졸이 자연적인 기질보다 페레독신에 대한 더 나은 전자 수용체이기 때문에 초기 환원이 일어난다.[17] 포유류에서 전자 수송의 주요 매개체는 NAD+/NADH와 NADP+/NADPH이며, 이들은 더 양의 산화환원 전위를 가지고 있어 나이트로이미다졸을 라디칼 형태로 환원시키지 않는다.[17] 이는 나이트로이미다졸의 활성 스펙트럼을 제한하여 숙주 세포와 DNA도 손상되지 않도록 한다. 이 메커니즘은 메트로니다졸과 같은 5-나이트로이미다졸에 대해 잘 확립되어 있지만, 동일한 메커니즘이 2-나이트로이미다졸(벤즈니다졸 포함)에도 확장될 수 있는지는 불분명하다.[18]
반면 산소 존재 하에서는 생성된 모든 나이트로 라디칼 화합물이 분자 산소에 의해 빠르게 산화되어 원래의 나이트로이미다졸 화합물과 초과산화물 음이온을 생성하는 과정이 발생하며, 이를 "낭비 회로"라고 한다.[17] 이러한 경우 초과산화물 생성은 다른 활성 산소종을 유발하는 것으로 알려져 있다.[18] 이러한 산소 라디칼에 의해 발생하는 독성 또는 돌연변이 유발성의 정도는 해독 작용과 다른 활성 산소종을 해독하는 세포의 능력에 따라 달라진다.[18] 포유류에서는 이러한 라디칼이 과산화 수소로 안전하게 전환될 수 있어 벤즈니다졸이 인체 세포에 직접적인 독성이 매우 제한적이다.[18] 그러나 Trypanosoma 종에서는 이러한 라디칼을 해독하는 능력이 감소하여 산화 스트레스와 기생충의 세포 기전 손상이 발생한다.[18]
약물동태학
경구 벤즈니다졸의 생물학적 가용능은 92%이며, 투여 후 3~4시간 후에 최대 혈중 농도에 도달한다.[20] 원약의 5%는 오줌으로 변형되지 않은 상태로 배설되며, 이는 벤즈니다졸의 청소율이 주로 간 대사를 통해 이루어진다는 것을 의미한다.[21] 생물학적 반감기는 10.5-13.6시간이다.[20]
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상호작용
벤즈니다졸 및 다른 나이트로이미다졸은 5-플루오로우라실의 청소율을 감소시키는 것으로 나타났다 (프로드러그인 카페시타빈, 독시플루리딘, 테가푸르에서 생성되는 5-플루오로우라실 포함).[22] 이러한 약물 중 하나를 벤즈니다졸과 병용하는 것이 금기는 아니지만, 병용 시 5-플루오로우라실 독성 모니터링이 권장된다.[23]
GLP-1 수용체 작용제인 릭시세나티드는 아마도 위 배출 지연 때문에 벤즈니다졸의 흡수 및 활성을 늦출 수 있다.[24]
나이트로이미다졸은 콜레라균 세포를 죽일 수 있으므로, 생백신 콜레라 백신 접종 후 14일 이내에는 사용을 권장하지 않는다.[25]
각주
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