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스즈키-미야우라 반응
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스즈키-미야우라 반응(일본어: 鈴木・宮浦反応) 또는 스즈키-미야우라 커플링(일본어: 鈴木・宮浦カップリング, 영어: Suzuki-Miyaura coupling)은 팔라듐 복합 촉매를 사용하여 보론산과 유기 할로젠화물을 교차 결합시키는 유기 반응이다.[1][2][3] 이 반응은 1979년 스즈키 아키라에 의해 처음 발표되었으며 스즈키는 리처드 F. 헥과 네기시 에이이치와 함께 유기 합성에서의 귀금속 촉매 발견 및 개발에 기여한 공로로 2010년 노벨 화학상을 공동 수상했다.[4] 스즈키 반응(일본어: 鈴木反応, 영어: Suzuki reaction), 스즈키 커플링(일본어: 鈴木カップリング) 등으로도 불리는 이 반응은 때때로 관련 미야우라 붕소화와 결합되어 스즈키-미야우라 반응을 형성한다. 이는 폴리올레핀, 스타이렌 및 치환된 바이페닐을 합성하는 데 널리 사용된다.
스즈키 반응의 일반적인 반응식은 아래에 나와 있으며 팔라듐 촉매와 염기를 사용하여 할로젠화물 (R1-X)과 유기붕소 화합물 (R2-BY2)을 결합시켜 탄소-탄소 단일 결합을 형성한다. 유기붕소 화합물은 일반적으로 수소화붕소화 반응 또는 카보붕소화를 통해 합성되어 분자 복잡성을 빠르게 생성할 수 있다.
![{\displaystyle {\begin{array}{c}\\{\color {Red}{\mathrm {R} {\vphantom {A}}^{1}}}{\mathrm {-X} }+{\color {Blue}{\mathrm {R} {\vphantom {A}}^{2-}\mathrm {BY} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}}}\ {{}\mathrel {\xrightarrow {\text{[Pd] cat., base}} } {}}\ {\color {Red}{\mathrm {R} {\vphantom {A}}^{1}}}{{}-{}}{\color {Blue}{\mathrm {R} {\vphantom {A}}^{2}}}\\\end{array}}}](http://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/1ae631dd45c085d1408ead6b9bf43da92d6a500f)
스즈키 반응의 일반 반응식
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반응 과정
요약
관점
스즈키 반응의 반응 과정은 팔라듐 촉매의 관점에서 가장 잘 이해된다. 촉매순환은 활성 Pd0 촉매 종인 A의 형성으로 시작된다. 이것은 할로젠화물 시약 1의 산화적 첨가에 참여하여 유기팔라듐 반응 중간체 B를 형성한다. 염기와의 반응 (치환 반응)은 반응 중간체 C를 생성하며, 이는 보론산 시약 2와 염기의 반응으로 생성된 보론-ate 복합체 D와의 금속 교환을 통해[8] 일시적인 유기팔라듐 종 E를 형성한다. 환원성 제거 단계는 원하는 생성물 3을 형성하고 원래의 팔라듐 촉매 A를 복원하여 촉매순환을 완료한다.
스즈키 커플링은 염기의 존재 하에 일어나며 오랫동안 염기의 역할은 완전히 이해되지 않았다. 염기는 먼저 트라이알킬보란 (BR3)과 알콕사이드 (−OR)의 반응에서 트라이알킬보레이트 (R3B-OR)를 형성한다고 믿어졌다. 이 종은 더 친핵성이며 금속 교환 단계에 존재하는 팔라듐 복합체에 대해 더 반응적이라고 볼 수 있었다.[9][10][11] Duc 등은 스즈키 커플링 반응 메커니즘에서 염기의 역할을 조사한 결과, 염기가 세 가지 역할을 한다는 것을 발견했다. 즉, 팔라듐 복합체 [ArPd(OR)L2] 형성, 트라이알킬보레이트 형성, 그리고 알콕사이드와 팔라듐 복합체의 반응을 통한 환원성 제거 단계 가속화이다.[9]
산화적 첨가
대부분의 경우 산화적 첨가는 속도 결정 단계이다.[12] 이 단계에서 팔라듐 촉매는 팔라듐(0)에서 팔라듐(II)으로 산화된다. 촉매 활성 팔라듐 종 A는 아릴 할로젠화물 기질 1과 짝지어져 유기팔라듐 복합체 B를 생성한다. 아래 그림에서 볼 수 있듯이, 산화적 첨가 단계는 탄소-할로젠 결합을 끊고 팔라듐이 이제 할로젠 (X)과 R1 그룹 모두에 결합된다.
산화적 첨가는 비닐 할로젠화물의 경우 입체화학 유지로 진행되는 반면, 알릴 및 벤질 할로젠화물의 경우 발덴 반전으로 입체화학이 반전된다.[13] 산화적 첨가는 초기에 시스–팔라듐 복합체를 형성하며 이는 빠르게 이성질체화되어 트랜스 복합체가 된다.[14]
스즈키 커플링은 유기붕소 시약이나 할로젠화물 모두에서 이중 결합의 입체 배치 유지로 일어난다.[15] 그러나 이중 결합의 배치인 시스 또는 트랜스는 산화적 첨가 단계에서 팔라듐 복합체의 시스-트랜스 이성질체화에 의해 결정되며, 이때 트랜스 팔라듐 복합체가 우세한 형태이다. 유기붕소가 이중 결합에 부착되어 있고 알케닐 할로젠화물과 결합하면 아래에 나타난 바와 같이 다이엔이 생성된다.
금속 교환
금속 교환은 리간드가 한 종에서 다른 종으로 이동하는 유기금속 반응이다. 스즈키 커플링의 경우 리간드는 유기붕소 종 D에서 팔라듐(II) 복합체 C로 이동하며, 이때 이전 단계에서 첨가된 염기가 유기붕소 종의 R2 치환체와 교환되어 새로운 팔라듐(II) 복합체 E를 생성한다. 스즈키 커플링의 정확한 금속 교환 메커니즘은 아직 발견되지 않았다. 유기붕소 화합물은 염기가 없는 경우 금속 교환을 겪지 않으므로, 염기의 역할은 유기붕소 화합물을 활성화시키고 산화적 첨가 생성물 R1-Pdll-X (B)로부터 R1-Pdll-OtBu 중간체 (C)의 형성을 촉진하는 것이라고 널리 믿어진다.[12]
환원성 제거
이 부분의 본문은 환원성 제거입니다.최종 단계는 환원성 제거 단계로, 팔라듐(II) 복합체 (E)가 생성물 (3)을 제거하고 팔라듐(0) 촉매 (A)를 재생성한다. 중수소 표지법을 사용하여 Ridgway 등은 환원성 제거가 입체화학 유지를 통해 진행됨을 보여주었다.[16]
리간드는 스즈키 반응에서 중요한 역할을 한다. 일반적으로 스즈키 반응에는 포스핀 리간드가 사용된다. 포스핀 리간드는 복합체의 금속 중심에서 전자 밀도를 증가시켜 산화적 첨가 단계를 돕는다. 또한, 포스핀 리간드의 치환체의 부피가 환원성 제거 단계를 돕는다. 그러나 최근 스즈키 반응 조건에서 포스핀 리간드의 불안정성 때문에 N-헤테로고리 카벤 리간드가 이 교차 결합에 사용되었다.[17] N-헤테로고리 카벤은 포스핀 리간드보다 전자가 풍부하고 부피가 크다. 따라서 N-헤테로고리 카벤 리간드의 입체적 및 전자적 요인 모두 활성 Pd(0) 촉매를 안정화하는 데 도움이 된다.[18]
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장점
다른 유사한 반응에 비해 스즈키 커플링의 장점은 일반적인 보론산의 가용성, 온화한 반응 조건 및 독성이 적은 특성을 포함한다. 보론산은 유기주석 및 유기아연 화합물보다 독성이 적고 환경에 안전하다. 반응 혼합물에서 무기 부산물을 쉽게 제거할 수 있다. 또한, 이 반응은 비교적 저렴하고 쉽게 준비할 수 있는 시약을 사용하기 때문에 선호된다. 물을 용매로 사용할 수 있다는 점[19]은 이 반응을 더 경제적이고 친환경적이며 다양한 수용성 시약과 함께 사용하기 실용적으로 만든다. 스즈키 커플링에는 아릴 또는 비닐 할로젠화물뿐만 아니라 아릴 또는 비닐 보론산과 같은 다양한 시약을 사용할 수 있다. 이 반응의 범위는 알킬 브로마이드를 포함하도록 확장되었다.[20] 스즈키 짝지음 반응에 다양한 유형의 할로젠화물이 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이 반응은 할로젠화물 대체물로 트라이플레이트(OTf)와 같은 유사 할로젠화물에도 작용한다. 할로젠화물 또는 유사 할로젠화물과 결합하는 파트너의 상대적 반응성은 다음과 같다: R2–I > R2–OTf > R2–Br ≫ R2–Cl. 보론산 대신 보론산 에스테르 및 유기트라이플루오로붕산염염을 사용할 수 있다. 촉매는 팔라듐 나노물질 기반 촉매일 수도 있다.[21] 새로운 유기포스핀 리간드 (SPhos)를 사용하여 0.001 mol%까지 낮은 촉매 로딩이 보고되었다.[22] 이러한 발전과 공정의 전반적인 유연성으로 인해 스즈키 커플링은 화학 합성에서 널리 받아들여지고 있다.
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응용 분야
산업적 응용
스즈키 커플링 반응은 제약 또는 정밀 화학 중간체 합성에서 확장 가능하고 비용 효율적이다.[23] 스즈키 반응은 한때 높은 촉매량과 제한된 보론산의 가용성으로 인해 제약을 받았다. 할로젠화물의 대체물도 발견되어 할로젠화물 또는 유사 할로젠화물의 커플링 파트너 수가 증가했다. 중요한 생물학적 화합물 합성에서 대규모 반응이 수행되었는데, CI-1034는 트라이플레이트와 보론산 커플링 파트너를 사용하여 80킬로그램 규모로 95% 수율을 얻었다.[24]
또 다른 예는 3-피리딜보란과 1-브로모-3-(메틸설포닐)벤젠의 짝지음으로, 잠재적인 중추신경계 약물 합성의 중간체로 사용되었다. 중간체를 형성하기 위한 짝지음 반응은 278킬로그램을 92.5% 수율로 생성했다.[15][23]
산업 공정의 성능 향상(기질에서 촉매 분리 제거)에 의해 동기를 부여받아 스즈키 CC 반응을 위한 불균일 촉매 개발에 상당한 노력이 기울여졌으며, 최근에는 Pd 단일 원자 불균일 촉매가 산업 표준 균일 Pd(PPh3)4 촉매보다 우수한 성능을 보이는 것으로 나타났다.[25]
합성적 응용
스즈키 커플링은 복잡한 화합물의 합성에서 자주 사용되었다.[26][27] 스즈키 커플링은 백혈병에 매우 활성적인 천연물인 카파라트리엔 합성을 위해 시트로넬랄 유도체에 사용되었다.[28]
변형
요약
관점
금속 촉매
팔라듐 이외의 금속(특히 니켈)을 이용한 다양한 촉매 사용법이 개발되었다.[29] 최초의 니켈 촉매 교차 결합 반응은 Percec과 동료들이 1995년에 아릴 메실레이트와 보론산을 사용하여 보고했다.[30] 반응에 더 많은 양의 니켈 촉매가 필요했음에도 불구하고 약 5 mol%의 니켈은 팔라듐만큼 비싸거나 귀금속이 아니다. 니켈 촉매 스즈키 커플링 반응은 팔라듐 촉매 시스템보다 작용하지 않거나 더 나쁘게 작용하는 많은 화합물들을 허용했다.[29] 니켈 촉매의 사용은 페놀, 아릴 에테르, 에스테르, 인산염 및 플루오라이드와 같은 기질을 포함하여 원래 팔라듐을 사용한 스즈키 커플링에서 어려웠던 친전자체를 가능하게 했다.[29]
니켈 촉매 교차 결합에 대한 연구는 이 첫 번째 사례들이 제시되고 연구 관심이 증가한 후에도 계속되었고 반응의 범위를 넓혔다. 미야우라와 이나다는 2000년에 이전에 사용된 더 비싼 리간드 대신 트리페닐포스핀 (PPh3)을 사용하여 더 저렴한 니켈 촉매를 교차 결합에 활용할 수 있다고 보고했다.[31] 그러나 니켈 촉매 교차 결합은 여전히 높은 촉매 부하량(3-10%), 과량의 리간드(1-5 당량)가 필요했고 공기와 습기에 민감했다.[29] Han과 동료들의 발전은 낮은 양의 니켈 촉매(<1 mol%)와 추가적인 리간드 당량이 없는 방법을 개발하여 그 문제를 해결하려고 노력했다.[32]
또한 Wu와 동료들은 2011년에 아릴 클로라이드의 교차 결합을 위한 고활성 니켈 촉매가 개발되었으며, 이 촉매는 단 0.01-0.1 mol%의 니켈 촉매만 필요하다고 보고했다. 그들은 또한 이 촉매가 촉매 활성의 손실 없이 최대 6회까지 재활용될 수 있음을 보여주었다.[33] 이 촉매는 덴드리머로 만들어진 포스핀 니켈 나노입자 촉매 (G3DenP-Ni)였기 때문에 재활용이 가능했다.
팔라듐 및 니켈 촉매 스즈키 짝지음 반응 모두 장단점이 있다. Pd 및 Ni 촉매 시스템 외에도 철 및 구리와 같은 저렴하고 무독성 금속원이 스즈키 커플링 반응에 사용되었다.[34] Bedford 연구 그룹[35]과 Nakamura 연구 그룹[36]은 철 촉매 스즈키 커플링 반응의 방법론을 개발하는 데 광범위하게 연구했다. 루테늄은 스즈키 커플링 반응에 사용된 또 다른 금속원이다.[37]
아마이드 커플링
니켈 촉매 작용은 아마이드로부터 C-C 결합을 형성할 수 있다. 아마이드가 합성자로서 본질적으로 불활성임에도 불구하고 다음 방법론은 C-C 결합을 준비하는 데 사용될 수 있다. 짝지음 절차는 온화하며 아민, 케톤, 헤테로고리, 산성 양성자를 가진 그룹을 포함한 다양한 기능 그룹에 내성이 있다. 이 기술은 또한 생리활성 분자를 준비하고 교묘한 순차적 교차 결합을 통해 헤테로고리를 통제된 방식으로 결합하는 데 사용될 수 있다.[38]
튜불린 결합 화합물 (항증식제)의 합성은 트라이메톡시벤즈아마이드와 인돌 피나콜아토붕소 커플링 파트너를 사용하여 그램 규모로 수행되었다.[38]
유기붕소화합물
아릴 보론산은 다른 유기붕소화합물에 비해 비교적 저렴하며, 다양한 아릴 보론산이 상업적으로 이용 가능하다. 따라서 스즈키 반응에서 유기붕소화합물 파트너로 널리 사용되어 왔다. 아릴트라이플루오로붕산염염은 아릴 보론산에 비해 원자탈붕소화 반응에 덜 취약하기 때문에 자주 사용되는 또 다른 종류의 유기붕소화합물이다. 이들은 합성하기 쉽고 쉽게 정제할 수 있다.[39] 아릴트라이플루오로붕산염염은 플루오르화 수소 칼륨 처리로 보론산으로부터 형성될 수 있으며, 이는 스즈키 커플링 반응에 사용될 수 있다.[40]
- 아릴트라이플루오로붕산염 합성:
- 스즈키 반응에서의 아릴트라이플루오로붕산염:
![{\displaystyle {\color {Blue}{\mathrm {R} {-}\mathrm {B} (\mathrm {OH} ){\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}}}\ {{}\mathrel {\xrightarrow {~ \atop \mathrm {KHF} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{2}}} } {}}\ {\color {Blue}{\mathrm {R} {-}\mathrm {BF} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{3}}{\vphantom {A}}^{-}\mathrm {K} {\vphantom {A}}^{+}}}}](http://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/f1cec166394afd6b05f4cfddf632cf0b9150f55b)
![{\displaystyle {\color {Red}{\mathrm {Ar} {-}\mathrm {Br} }}+{\color {Blue}{\mathrm {R} {-}\mathrm {BF} {\vphantom {A}}_{\smash[{t}]{3}}\mathrm {K} }}\ {{}\mathrel {\xrightarrow {~ \atop {\text{[Pd] cat., base}}} } {}}\ {\color {Red}{\mathrm {Ar} }}{{}-{}}{\color {Blue}{\mathrm {R} }}}](http://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/08faa71027b3462dba7482c9e0fb2a29aa5bb8b7)
용매 변형
스즈키 커플링 반응은 다른 커플링 반응과 달리 이상 유기-물 상[41], 물 단독[19], 또는 무용매 조건[42]에서 수행될 수 있다는 점에서 다르다. 이는 다양한 수용성 염기, 촉매 시스템 및 시약의 유기 용매 내 용해도에 대한 걱정 없이 사용할 수 있으므로 커플링 반응의 범위를 넓혔다. 물을 용매 시스템으로 사용하는 것은 경제적 및 안전상의 이점 때문에 매력적이다. 스즈키 커플링에서 자주 사용되는 용매 시스템은 톨루엔[43], THF[44], 다이옥세인[44] 및 DMF이다.[45] 가장 자주 사용되는 염기는 K2CO3[41], KOtBu[46], Cs2CO3[47], K3PO4[48], NaOH[49] 및 NEt3이다.[50]
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같이 보기
각주
외부 링크
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