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인돌아민 2,3-이산소화효소
면역억제 기능을 하는 효소 위키백과, 무료 백과사전
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인돌아민(-피롤) 2,3-이산소화효소(indoleamine-pyrrole 2,3-dioxygenase, IDO 또는 INDO, EC 1.13.11.52)는 작은창자, 폐, 여성 생식기나 태반과 같은 여러 조직과 세포에서 생리적으로 발현되는 헴을 함유한 효소이다.[5] 인간의 경우 IDO1 유전자에 의해 암호화된다.[6] IDO는 트립토판의 대사에 관여하는데, 구체적으로는 키뉴레닌 경로의 첫 번째이자 속도 제한 단계인 L-트립토판이 N-폼일키뉴레닌으로 O2 의존적으로 산화되는 것을 촉매하는 세 가지 효소 중 하나이다. 이 과정을 촉매하는 나머지 두 효소는 인돌아민 2,3-이산소화효소 2(IDO2)[7]와 트립토판 2,3-이산소화효소(TDO)가 있다.[8] IDO는 면역계의 중요한 효소이며 다양한 병원체에 대한 자연적인 방어선 역할을 한다.[9][10] 염증에 대한 반응으로 세포에 의해 생산되어 T세포 기능을 제한하고 면역관용 기전에 관여하는 능력 때문에 면역억제 기능을 가지고 있다.[11] 새로운 근거에 따르면 IDO는 종양 발달 중에 활성화되어 악성 세포가 면역계에 의해 박멸되는 것을 회피할 수 있도록 도와준다. IDO의 발현은 급성 골수성 백혈병, 난소암, 대장암과 같은 여러 유형의 암에서 나타났다. IDO는 악성 형질전환 과정의 일부이며 신체의 항종양 면역 반응을 억제하는 데 핵심적인 역할을 하므로 이 효소를 억제하면 화학요법이나 기타 면역치료 프로토콜의 효과가 증가할 수 있다.[12][13][14]
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생리적 기능
인돌아민 2,3-이산소화효소는 키뉴레닌 경로를 통한 트립토판 이화작용의 첫 단계이자 속도 제한 단계를 촉매하는 효소이다.
IDO는 면역관용 기전에서 중요한 분자이며 생리학적 기능에는 신체에서 잠재적으로 위험한 염증 과정의 억제가 있다.[15] 또한 IDO는 미생물에 대한 자연 방어 역할을 한다. IDO의 발현은 인터페론 감마에 의해 유도되는데, 이는 염증성 질환이나 종양 형성 중에도 IDO 발현이 증가하는 이유이다.[16] 트립토판은 병원체의 생존에 필수적이기 때문에 효소 IDO의 활성은 병원체를 파괴한다. 트립토판 결핍에 민감한 미생물에는 연쇄상구균[17]에 속하는 세균이나 헤르페스 심플렉스 바이러스,[18] 홍역모빌리바이러스와 같은 바이러스가 있다.[19]
IDO 발현이 높은 기관 중 하나는 태반이다. 1990년대에 있었던 태반에서 일어나는 트립토판 대사에 대한 연구로 인해 생쥐에서 처음 이 효소의 면역억제 기능이 기술되었다. 포유류의 태반에서는 집중적인 트립토판 이화작용이 일어나 T세포 활동이 억제된다. 이 기전은 태반이 면역특혜 조직이 되는 데에 기여한다.[20]
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임상적 중요성
IDO는 M2 대식세포와 기타 면역조절 세포에 의해 생성되는 면역조절 효소로서 면역관문 분자의 역할을 한다.[21] IDO는 T세포와 NK 세포를 억제하고, 조절 T세포와 골수 유래 면역억제세포를 생성하고 혈관신생을 돕는 것으로 알려져 있다.[12]
이러한 기전은 발암 과정에서 중요하다. IDO는 종양 세포가 두 가지 주요 기전을 통해 면역계 작용을 벗어날 수 있도록 한다. 첫 번째 기전은 종양 미세환경에서 트립토판을 고갈시키는 것을 기반으로 한다.[22] 두 번째 기전은 T세포와 NK 세포에 대해 세포독성을 나타내는 키뉴레닌이라고 하는 이화작용 산물의 생산에 기반을 두고 있다.[23] 사람 IDO(hIDO)의 과발현은 다양한 인간 종양 세포 계통에서 나타나며 종종 불량한 예후와 관련되어 있다.[24][25] IDO 생산이 증가되는 종양에는 전립샘암, 난소암, 폐암, 췌장암, 급성 골수성 백혈병이 있다.[26][27] IDO의 발현은 Bin1 유전자에 의해 조절되는 생리학적 조건 하에 있으며, 이 생리학적 조건은 종양 변형에 의해 손상될 수 있다.[28]
새로운 임상적 연구에 따르면 IDO 억제제와 기존의 화학요법, 방사선 치료 요법의 조합은 면역 조절을 회복하고 일반적으로 내성이 있는 종양에 대한 치료 반응을 이끌어낼 수 있다. 면역감시를 피하기 위해 종양이 사용하는 효소 IDO는 현재 연구와 신약 개발 노력에서 주목을 받고 있으며[29] IDO를 예후를 예측하기 위한 바이오마커로 이용할 수 있는지 알아내려는 노력도 이루어지고 있다.[30]
억제제
COX-2 억제제는 IDO를 하향조절하여 키뉴레닌 수치를 감소시키고 염증성 사이토카인 활성을 감소시킨다.
1-메틸트립토판은 인돌아민 이산소화효소를 약하게 억제하지만 매우 느린 기질이기도 한 라세미 혼합물이다. 인독시모드로 알려진 1-메틸 D 트립토판은 다양한 암에 대한 임상 시험이 이루어지는 중이다.
에파카도스탯(INCB24360)과 나복시모드(GDC-0919)는 인돌아민 2,3-이산소화효소의 강력한 억제제이며 다양한 암에 대한 임상 시험 중이다. BMS-986205도 암에 대한 임상시험을 진행 중이다.
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각주
외부 링크
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