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디에틸스틸베스트롤
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디에틸스틸베스트롤(Diethylstilbestrol, DES), 스틸베스트롤 또는 스틸보에스트롤은 비스테로이드성 에스트로겐 약물이다.[5][6][7] 현재는 거의 사용되지 않지만, 과거에는 재발성 유산 이력이 있는 사람들을 위한 임신 지원, 폐경기 증상 및 에스트로겐 결핍을 위한 호르몬 요법, 전립선암 및 유방암 치료 등 다양한 적응증에 널리 사용되었다.[5] 2007년까지는 전립선암과 유방암 치료에만 사용되었다.[8] 2011년, 후버와 동료들은 불임, 유산, 자궁외임신, 자간전증, 조산, 사산, 영아 사망, 45세 이전 폐경기, 유방암, 자궁경부암, 질암을 포함한 DES와 관련된 불리한 생식 건강 결과를 보고했다.[9] DES는 주로 입으로 섭취되었지만, 질, 국소 및 주사와 같은 다른 투여 경로를 통해서도 사용 가능했다.
DES는 에스트로겐 또는 에스트라디올과 같은 에스트로겐의 생물학적 표적인 에스트로겐 수용체의 효능제이다.[7] 이것은 스틸베스트롤 그룹의 합성 화합물이자 비스테로이드성 에스트로겐이며, 천연물 에스트로겐인 에스트라디올과는 다르다.[7] 에스트라디올과 비교하여, DES는 경구 섭취 시 생물학적 가용능이 크게 향상되었고, 물질대사에 더 강하며, 간 및 자궁과 같은 신체의 특정 부분에서 상대적으로 증가된 효과를 보인다.[7] 이러한 차이로 인해 DES는 혈전, 심혈관 문제 및 특정 기타 유해효과의 위험이 증가한다.[7]
DES는 1938년에 발견되어 1939년에 의료용으로 도입되었다.[10][11] 약 1940년부터 1971년까지, 이 약물은 임산부에게 임신 합병증 및 유산의 위험을 줄일 것이라는 잘못된 믿음으로 투여되었다.[10] 1971년, DES는 이 약물에 자궁내 노출된 사람들에게서 희귀한 질 종양인 투명세포암을 유발하는 것으로 나타났다.[10][5] 미국 미국 식품의약국은 이후 임산부 치료용 DES 승인을 철회했다.[10][5] 후속 연구에서는 DES가 노출된 사람들의 평생 동안 불임을 포함한 다양한 중대한 의학적 합병증을 유발할 가능성이 있음을 시사했다.[10][12]
미국 국립암연구소는[13] DES를 복용한 어머니에게서 태어난 아이들에게 약물로 인한 합병증을 선별하기 위해 정기적으로 특별 건강 검진을 받을 것을 권장한다. 어머니의 임신 중에 DES에 노출된 개인들은 일반적으로 "DES 딸"과 "DES 아들"로 불린다.[10][14] DES의 독성 효과가 발견된 이후, 대부분 사용이 중단되었고 현재는 인간 치료용으로 거의 판매되지 않는다.[10][15]
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의학적 용도
DES는 과거에 다음 적응증에 사용되었다:[5][추가 출처]
- 임신 중 재발성 유산
- 안면 홍조 및 위축성 질염과 같은 폐경기 증상 치료를 위한 폐경 호르몬 요법
- 저에스트로겐혈증 (예: 성선 형성 이상, 조기 난소 부전 및 난소 적출술 후)을 위한 호르몬 대체요법
- 산후 젖몸살을 예방하거나 되돌리기 위한 수유 억제[16]
- 임질성 질염 (페니실린 항생제 도입 후 중단)
- 전립선암 및 유방암
- 키 큰 사춘기 소녀의 큰 키 예방
- 소녀와 여성의 여드름 치료
- 응급 사후 피임약
- 성욕과다증, 성도착, 성범죄자 치료를 위한 화학적 거세 수단[17][추가 출처]
- 성선자극호르몬분비호르몬 작용제 (GnRH 작용제) 요법 시작 시 테스토스테론 플레어 예방[18][19][20][21][22][23][24]
- 트랜스젠더 호르몬 치료 (MTF)를 위한 여성화 호르몬 치료[25][26]
DES는 폐경 호르몬 요법에서 0.2~0.5 mg/일 용량으로 사용되었다.[27][5]
DES를 이용한 전립선암 치료에 대한 관심은 오늘날까지 이어지고 있다.[28][29][30][31][32][33][34] 그러나, 경구용 합성 에스트로겐인 DES보다 심혈관 독성 위험이 훨씬 낮은 폴리에스트라디올 인산염과 같은 생체 동일 비경구 에스트로겐의 사용이 지지되어 왔다.[35][32][34] 전립선암 외에도 DES를 이용한 유방암 치료에 대한 관심도 오늘날까지 계속되고 있다.[36][37] 그러나 전립선암의 경우와 유사하게, 유방암 치료를 위해 DES 대신 에스트라디올과 같은 생체 동일 에스트로겐 사용을 주장하는 의견이 제시되었다.[36][38]
0.25~0.5 mg/일의 경구 DES는 전립선암으로 안드로겐 박탈 요법을 받는 남성의 안면 홍조 치료에 효과적이다.[39]
DES는 임신 지원에 사용되었지만, 나중에 이 용도에는 효과적이지 않고 실제로는 해로운 것으로 밝혀졌다.[40][41][42][43]
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부작용
요약
관점
1mg/일 이상의 DES는 구역질, 구토, 복부 불쾌감, 두통, 복부 팽만감 등 높은 부작용 발생률(15~50%)과 관련이 있다.[44]
유방 변화 및 여성화
DES 요법 시 유방 유륜의 색소 침착은 종종 매우 어둡고 거의 검은색이다.[5][45][46][47][48][49][50][51] DES와 같은 합성 에스트로겐으로 발생하는 색소 침착은 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐보다 훨씬 크다.[5][45] 이러한 차이의 메커니즘은 알려져 있지 않다.[5] 프로게스토겐인 하이드록시프로게스테론 카프로에이트는 고용량 에스트로겐 요법으로 유발되는 유두 과다 색소 침착을 줄이는 것으로 보고되었다.[52]
전립선암 치료를 위해 DES를 투여받은 남성에서 41~77%의 높은 여성형유방증 (유방 발달) 발생률이 나타났다.[53]
혈전 및 심혈관 문제
전립선암 환자를 대상으로 하는 고용량 에스트로겐 요법의 한 형태로서 DES를 연구한 결과, 상당한 심혈관 이환율 및 사망률과 관련이 있는 것으로 나타났다.[29][5] 위험은 용량에 따라 달라진다.[29] 5 mg/일 DES 용량은 비암 관련 (주로 심혈관) 사망률을 36% 증가시키는 것과 관련이 있다.[29] 또한 정맥혈전색전증 발생률은 최대 15%이다.[54] 3 mg/일 DES 용량은 혈전색전증 발생률 9.6~17%, 심혈관 합병증 발생률 33.3%와 관련이 있다.[29] 1 mg/일 DES의 저용량은 심혈관 사건으로 인한 사망률 14.8%와 관련이 있다 (단독 고환적출술의 8.3%와 비교).[29]
기타 장기적인 효과
DES는 임신 중 DES로 치료받은 여성 및 그 자녀에게 다음과 같은 위험 증가를 포함한 다양한 장기적인 유해효과와 관련이 있다:[40]
1993년의 종합적인 동물 연구에서 DES의 플레토라 유해효과가 발견되었다 (다음에 국한되지는 않음):
- 유전독성 (퀴논 대사물질로 인해)
- 최기형성
- 음경 및 고환 형성부전
- 잠복고환 (쥐 및 붉은털원숭이에서),
- 간 및 신장 암 (햄스터에서), 난소 유두상암 (개과에서), 및
- 악성 자궁 중피종 (다람쥐원숭이에서).[55] 또한 F2 세대에서 ADHD와 연결되는 증거도 발견되어, 발암성 외에도 최소한 일부 신경학적 및 세대간 영향이 있음을 보여주었다.[56]
설치류 연구에 따르면 여성 생식기암 및 이상이 F2 세대까지 이어지며, DES 어머니의 손자녀에서 불규칙한 월경 주기, 간성 이상과 같은 유해효과가 나타났다는 증거가 있다.[57] 또한 F2 아들에서 요도하열과 같은 세대간 효과를 시사하는 증거도 있다.[58] 그러나 현재까지 인간에서 DES의 경세대 후성유전적 유전 효과의 범위는 완전히 이해되지 않았다.
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과다 복용
DES는 과거에 1,500mg/일에서 5,000mg/일까지의 극히 높은 용량으로 임상 연구에서 평가되었다.[36][59][60]
약리학
요약
관점
약력학
에스트로겐 활성
DES는 에스트로겐이며, 특히 두 에스트로겐 수용체 (ER) 모두에 대해 매우 강력한 완전 효능제이다.[61][62] ERα 및 ERβ에서 에스트라디올의 친화도의 약 468% 및 295%를 각각 갖는다.[63] 그러나 ERα 및 ERβ에 대한 DES의 EC50 값은 각각 0.18 nM 및 0.06 nM로 보고되었으며, 이는 두 수용체에 대한 결합 친화도에도 불구하고 ERα보다 ERβ 활성화에 대해 수 배 더 선호한다는 것을 시사한다.[64] 핵 ER 외에도 DES는 G 단백질 결합 에스트로겐 수용체 (GPER)의 효능제이지만, 상대적으로 낮은 친화도 (~1,000 nM)를 갖는다.[65] DES는 에스트라디올과 같은 천연 에스트로겐에 기인하는 모든 동일한 생물학적 효과를 생성한다.[66][67] 여기에는 자궁, 질, 젖샘, 뇌하수체 및 기타 조직에 대한 효과가 포함된다.[66][67][68][69]
1 mg/일 DES 용량은 전신성 에스트로겐 효능 측면에서 50 μg/일 에티닐에스트라다이올 용량과 거의 동등하다.[1][4] 에티닐에스트라다이올과 유사하게, DES는 간 단백질 합성에 현저하고 불균형적으로 강한 효과를 보인다.[7] 전신성 에스트로겐 효능은 에스트로피페이트 (피페라진 에스트론 설페이트)의 약 3.8배였고, 이는 미분화 에스트라디올과 유사한 효능을 갖는다. 반면 DES의 간 에스트로겐 효능은 에스트로피페이트의 28배였다 (또는 동등한 전신성 에스트로겐 효과를 갖는 용량에 대해 약 7.5배 더 강한 효능).[1]
DES는 전립선암 치료에 최소 세 가지 작용 기전을 갖는다.[70] 즉, 항성선자극호르몬 효과로 인해 생식샘의 안드로겐 생성을 억제하여 순환 안드로겐 수치를 낮추고, 간 성호르몬 결합 글로불린 (SHBG) 생성을 자극하여 순환 SHBG 수치를 높이고 순환 내 테스토스테론 및 다이하이드로테스토스테론 (DHT)의 유리 분획을 감소시킨다. 또한 고환 및 전립선에 직접적인 세포독성 효과를 가질 수 있다.[70] DES는 또한 고용량에서 DNA 합성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.[70]
DES는 핵 잔류 시간이 약 24시간인 장기 작용형 에스트로겐이다.[71][72]
틀:Relative oral potencies of estrogens
틀:Oral potencies of estrogens
틀:Parenteral potencies and durations of nonsteroidal estrogens
항고나도트로핀 효과
에스트로겐 활성으로 인해 DES는 항성선자극호르몬 효과를 갖는다.[70][75][76] 즉, 시상하부-뇌하수체-생식샘 축 (HPG 축)에 음성 되먹임을 가하여 성선자극호르몬인 황체형성호르몬 (LH)과 여포자극호르몬 (FSH)의 분비를 억제하고, 성 호르몬 생산뿐만 아니라 생식자 생산 또는 성숙을 생식샘에서 억제한다.[70][75][76] 배란 억제 연구에 따르면 5mg/일 경구 DES는 92% 효과적이었고, 단 한 주기에서만 배란이 발생했다.[77] DES는 3mg/일 이상의 용량에서 1~2주 이내에 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위 (<50ng/dL)로 꾸준히 억제한다.[76][78] 반대로, 1mg/일 DES 용량은 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위로 완전히 억제할 수 없으며, 대신 종종 거세 수준 (>50ng/dL) 바로 위에서 안정화된다.[29][70][75] 그러나 1mg/일 DES가 테스토스테론 수치를 약 50% 억제하지만, 개인간 변동성이 크다고 보고되었다.[79] 1mg/일 미만의 DES 용량은 테스토스테론 수치에 영향을 미치지 않는다고 알려져 있다. 그러나 "극히 낮은" 0.1mg/일 DES를 시프로테론 아세테이트에 추가하면 시너지 효과가 있는 항고나도트로핀 효과를 나타내어 남성의 테스토스테론 수치를 거세 범위로 억제하는 것으로 밝혀졌다.[80][81][82] 3mg/일 DES는 300mg/일 용량과 유사한 테스토스테론 억제를 보여, 테스토스테론 수치 억제가 3mg/일에서 최대에 달함을 시사한다.[83]
기타 활동
ER 외에도, 한 시험관내 연구에서는 DES가 다양한 다른 스테로이드 호르몬 수용체에서도 약하지만 활성을 보임을 발견했다.[64] 이 연구는 ERα 및 ERβ에 대한 DES의 EC50 값이 각각 0.18 nM 및 0.06 nM인 반면, 이 약물은 1 μM 농도에서 0.1 nM 덱사메타손의 활성을 능가하는 상당한 당질 코르티코이드 활성을 보였으며, 안드로겐, 프로게스테론, 미네랄코르티코이드 수용체의 상당한 길항작용을 보였다 (각각 1 μM 농도에서 양성 대조군 자극의 75%, 85%, 50% 억제).[64] 또한 10 μM 농도에서 PPARγ 및 LXRα 활성화의 약 25% 억제를 보였다.[64] 연구자들은 그들의 지식으로는 이러한 DES의 작용을 처음으로 보고하는 것이며, 이러한 작용이 DES의 임상 효과, 예를 들어 전립선암 (특히 DES의 고용량이 사용되는 경우)과 관련될 수 있다고 가정했다.[64] 그러나 그들은 또한 이러한 활성의 중요성은 약리학적으로 관련 있는 용량에서 동물 모델에 대한 추가 연구가 필요하다고 언급했다.[64]
DES는 에스트로겐 관련 수용체 (ERR)의 세 가지 동형인 ERRα, ERRβ 및 ERRγ 모두의 길항제로 확인되었다.[84][85] 절반 최대 억제는 약 1μM 농도에서 발생한다.[85]
약물동태학
DES는 경구 투여 시 잘 흡수된다.[1] 1 mg/일 DES 경구 투여 시, 마지막 투여 20시간 후 DES의 혈장 농도는 0.9에서 1.9 ng/mL (3.4에서 7.1 nmol/L) 범위였다.[1] DES의 설하 투여는 여성에서 경구 DES와 거의 동일한 에스트로겐 효능을 갖는 것으로 보인다.[86] 자궁내 DES는 자궁 형성 부전 치료를 위해 연구되었다.[87] 경구 DES는 주사 DES의 임상 에스트로겐 효능의 약 17~50%를 갖는 것으로 생각된다.[88]
DES의 분포 생물학적 반감기는 80분이다.[1] SHBG 또는 코르티코스테로이드 결합 글로불린에 대한 친화도가 없으므로, 순환계에서 이러한 단백질에 결합되지 않는다.[89] DES의 혈장 단백질 결합은 95% 이상이다.[2]
DES의 방향족 고리 하이드록실화 및 후속적인 에틸기 곁사슬의 결합은 DES 대사의 80~90%를 차지하며, 산화는 나머지 10~20%를 차지하고 결합 반응이 주도적이다.[2][3] DES의 결합은 글루쿠론화로 구성되며, 산화는 탈수소화를 통해 (Z,Z)-디에네스트롤로 전환되는 것을 포함한다.[1][2][3] 이 약물은 또한 파록시프로피온을 대사물질로 생성하는 것으로 알려져 있다.[90] DES는 일시적인 퀴논 유사 반응성 대사 중간생성물을 생성하여 세포 및 유전적 손상을 유발하는데, 이는 인간에서 DES의 알려진 발암성 효과를 설명하는 데 도움이 될 수 있다.[1] 그러나 다른 연구에 따르면 DES의 독성 효과는 단순히 ER의 과도한 활성화 때문일 수 있다.[91] 에스트라디올과 달리 DES의 하이드록실기는 에스트론 유사체로 산화되지 않는다.[92]
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화학
DES는 스틸베스트롤 (4,4'-다이하이드록시스틸벤) 화합물 그룹에 속한다.[96] 이는 스테로이드 에스트로겐인 에스트라디올의 비스테로이드성 열린 고리 구조유사체이다.[93] DES는 약한 에스트로겐성인 아네톨로부터 제조될 수 있다.[96][97][95][94] 아네톨은 탈메틸화되어 아놀을 형성하고, 아놀은 자발적으로 이합체화되어 다이아놀과 헥세스트롤을 형성하며, DES는 이후 헥세스트롤의 구조 변형을 통해 합성되었다.[96][97][95][94] 엑스선결정학에 의해 입증된 바와 같이, DES의 분자 크기는 에스트라디올과 거의 동일하며, 특히 말단 하이드록실기 사이의 거리에 있어서 그렇다.[94]
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역사
요약
관점
합성
DES는 1938년 초 옥스퍼드 대학교 다이슨 페린스 연구소에서 로버트 로빈슨 경의 대학원생이었던 레온 골드버그에 의해 처음 합성되었다. 골드버그의 연구는 유니버시티 칼리지 런던의 일부인 미들섹스 병원 의과대학에 있는 Courtauld 생화학 연구소 (에드워드 찰스 도즈 경이 이끌었다)의 윌프리드 로슨의 연구를 기반으로 했다. 그 합성 보고서는 1938년 2월 5일 네이처에 발표되었다.[98][99][100]
DES 연구는 공공 자금으로 발견된 약물에 대한 특허를 반대하는 정책을 가지고 있던 영국 의학 연구 위원회 (MRC)의 자금 지원을 받았다. 특허를 받지 않았기 때문에 DES는 전 세계 200개 이상의 제약 및 화학 회사에서 생산되었다.
임상 사용
DES는 1939년에 처음으로 의료용으로 판매되었다.[11] 미국 식품의약국 (FDA)에 의해 1941년 9월 19일 최대 5mg 정제로 네 가지 적응증에 대해 승인되었다: 임질성 질염, 위축성 질염, 폐경기 증상, 그리고 산후 수유 억제를 통한 젖몸살 예방.[100] 임질성 질염 적응증은 페니실린 항생제가 출시되면서 삭제되었다. 처음부터 이 약물은 매우 논란이 많았다.[101][102]
1941년, 시카고 대학교의 찰스 허긴스와 클라렌스 호지스는 에스트라디올 벤조에이트와 DES가 전이성 전립선암 치료에 효과적인 최초의 약물임을 발견했다.[103][104] DES는 최초의 암 약물이었다.[105]
고환 적출술 또는 DES 또는 둘 다는 40년 이상 동안 증상성 진행성 전립선암의 표준 초기 치료법이었으며, 성선자극호르몬 분비호르몬 작용제 류프로렐린이 에스트로겐 효과 없이 DES와 유사한 효능을 가지고 있다는 것이 밝혀지고 1985년에 승인될 때까지였다.[78]
1940년대부터 1980년대 후반까지 DES는 난소 형성 이상, 조기 난소 부전, 난소 절제술 후와 같은 에스트로겐 결핍 상태에 대한 에스트로겐 대체 요법으로 오프라벨 사용이 승인되었다.
1940년대에 DES는 유산 이력이 있는 여성의 불리한 임신 결과를 예방하기 위해 오프라벨로 사용되었다. 1947년 7월 1일, FDA는 이 적응증에 대한 DES 사용을 승인했다. 최초 승인은 브리스톨 마이어스 스큅에 부여되어 임신 중 25mg (이후 100mg) DES 정제 사용을 허용했다. 같은 해 후반에 다른 제약 회사에도 승인이 부여되었다.[106] 권장 요법은 임신 7주와 8주 (마지막 월경 첫째 날부터)에 하루 5mg으로 시작하여 14주까지 격주로 하루 5mg씩 증량하고, 15주부터 하루 25mg에서 35주까지 하루 125mg으로 매주 하루 5mg씩 증량하는 방식이었다.[107] DES는 원래 임산부와 태아 모두에게 효과적이고 안전하다고 여겨졌다. 공격적으로 마케팅되고 일상적으로 처방되었다. 판매는 1953년에 최고조에 달했다.
1950년대 초, 시카고 대학교에서 DES를 투여받거나 투여받지 않은 여성들의 임신 결과를 평가하는 이중 맹검법 임상시험이 진행되었다.[108] 이 연구는 임신 중 DES 복용의 이점이 없음을 보여주었다; DES를 투여받은 여성들에서 불리한 임신 결과가 감소하지 않았다. 1960년대 후반까지, 7대 산과 교과서 중 6권은 DES가 유산 예방에 효과적이지 않다고 말했다.[106][109]
DES가 임신 중 부작용 예방에 효과적이라는 증거가 없음에도 불구하고, DES는 1960년대 내내 임산부에게 계속 투여되었다. 1971년, 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표된 보고서는 DES와 질 투명 세포 선암 사이에 유력한 연관성을 보여주었는데, 이 질환은 자궁 내에서 이 약물에 노출된 소녀 및 젊은 여성들에게서 발생했다. 같은 해 후반에, FDA는 모든 미국 의사들에게 DES를 임산부에게 사용하지 말 것을 권고하는 FDA 약물 게시판을 보냈다. FDA는 또한 DES의 유산 예방 적응증을 삭제하고 임신을 DES 사용의 금기 사항으로 추가했다.[110] 1975년 2월 5일, FDA는 25mg 및 100mg DES 정제를 1975년 2월 18일부로 회수 명령했다.[111] 1940년부터 1971년까지 임신 중 또는 자궁 내에서 DES에 노출된 사람의 수는 알 수 없지만, 미국에서 최대 2백만 명에 이를 수 있다. DES는 다른 국가, 특히 프랑스, 네덜란드, 영국에서도 사용되었다.
1950년대부터 1970년대 초까지, DES는 사춘기 전 소녀들에게 사춘기를 시작하게 하여 뼈의 성장판을 닫아 성장을 멈추게 하는 데 처방되었다. 암과의 명백한 연관성에도 불구하고, 의사들은 "과도한 키"에 대해 이 호르몬을 계속 권장했다.[112]
1960년, DES는 폐경기 여성의 진행성 유방암 치료에 안드로겐보다 더 효과적이라는 것이 밝혀졌다.[113] DES는 1977년까지 폐경기 여성의 진행성 유방암에 대한 호르몬 치료법으로 선택되었는데, 그 해 FDA는 DES와 유사한 효능을 가지면서 부작용이 적은 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자인 타목시펜을 승인했다.[114]
1970년대와 1980년대 의학 문헌의 여러 자료들은 DES가 트랜스젠더 여성의 호르몬 요법의 구성 요소로 사용되었음을 나타낸다.[115][116][117]
1973년, 미국의사협회지에 1971년 영향력 있는 연구가 발표된 후 많은 대학 보건 서비스에서 널리 퍼진 DES의 사후 피임약으로서의 오프라벨 사용을 강간과 같은 응급 상황으로 제한하려는 시도에서, FDA 약물 게시판이 모든 미국 의사 및 약사에게 보내져 FDA가 DES의 사후 피임약 사용을 제한된 조건 하에 승인했다고 밝혔다.[118]
1975년, FDA는 어떠한 제조사에도 DES를 사후 피임약으로 판매하는 것을 실제로 승인한 적이 없으며 (결코 승인하지 않았다), 제조사가 1975년에 발표된 FDA 최종 규정에 명시된 대로 환자 라벨링 및 특별 포장을 제공하는 경우에만 강간이나 근친상간과 같은 응급 상황에 대한 적응증을 승인할 것이라고 밝혔다.[119] DES의 사후 피임약 오프라벨 사용을 막기 위해, FDA는 1975년에 DES 25mg 정제를 시장에서 철수시키고, 다른 적응증으로 여전히 승인된 저용량 (5mg 이하) DES의 라벨링을 변경하여 의사 처방 정보 패키지 삽입물 첫 줄과 용기 및 상자 라벨의 눈에 띄는 위치에 "이 약물 제품은 사후 피임약으로 사용해서는 안 됩니다"라고 대문자로 명시하도록 명령했다.[111][120] 1980년대에는 특정 일반 복합 경구 피임약의 유즈페 요법의 오프라벨 사용이 DES의 사후 피임약 오프라벨 사용을 대체했다.[121]
1978년, FDA는 산후 수유 억제를 위한 젖몸살 예방을 DES 및 기타 에스트로겐에 대한 승인된 적응증에서 삭제했다.[122] 1990년대에는 DES의 유일한 승인된 적응증은 진행성 전립선암 치료와 폐경기 여성의 진행성 유방암 치료였다. DES의 마지막 남은 미국 제조사인 일라이 릴리 앤드 컴퍼니는 1997년에 생산 및 판매를 중단했다.
시험
디에틸스틸베스트롤은 쥐를 대상으로 한 연구에서 수없이 사용되었다. DES가 질암을 유발한다는 것이 발견되자, 수컷 및 암컷 쥐를 대상으로 실험이 시작되었다.[123] 이 수컷 쥐들 중 다수는 DES를 주사받았고, 다른 수컷 쥐들은 올리브 오일을 주사받았으며, 이들은 대조군으로 간주되었다.[123] 각 그룹은 동일한 용량을 동일한 날짜에 투여받았고, 연구원들은 광학 현미경, 전자 현미경, 공초점 레이저 현미경을 수행했다. 전자 및 공초점 레이저 현미경 모두에서, 고환에서 정자세포가 발달하는 체세포인 세르톨리 세포가 디에틸스틸베스트롤을 주사받은 쥐에서 대조군 쥐보다 35일 늦게 형성되었음이 분명했다.[123] 시험 완료 후, DES를 주사받은 나이든 쥐들은 세르톨리 세포 성숙 지연, 정자 부고환 발달 부진, 그리고 대조군에 비해 체중의 급격한 감소를 경험했음이 이해되었다.[123]
사용된 암컷 쥐들은 동계 교배되었으며 대부분은 먹이에 DES를 혼합하여 투여받았다. 이 쥐들은 세 그룹으로 나뉘었는데, 한 그룹은 디에틸스틸베스트롤을 전혀 투여받지 않았고, 한 그룹은 DES를 먹이에 혼합하여 투여받았으며, 세 번째 그룹은 임신 13일 후부터 DES를 먹이에 투여받았다.[124] DES를 투여받은 일부 쥐들은 새끼를 낳기 전에 죽었다.[124] 임신 중 13일 동안 DES를 먹이로 투여받은 그룹은 조기 유산 및 분만 실패를 초래했다.[124] 이러한 결과는 DES가 자주 투여될 때 임신에 해로운 영향을 미쳤음을 보여주었다. 임신 후기에 디에틸스틸베스트롤을 투여하는 것은 쥐들 사이에서 유산 발생을 시각화하기도 했다.[124] 전반적으로, 암컷 쥐에서 DES와의 모든 상호작용은 쥐들의 유산, 부적절한 태아 성장, 그리고 불임 증가를 초래했다.[124]
DES로 치료받거나 노출된 사람들을 대상으로 장기적인 영향을 파악하기 위한 조사가 이루어졌다.[125] 오랫동안 임신 중 DES로 치료받아왔던 사람들은 호르몬 요법으로 인한 독성 및 유해한 영향이 있는 것으로 알려져 있다. "DES 노출은 DES 어머니의 유방암 위험 증가 (상대 위험 <2.0) 및 DES 딸의 질 투명 세포 자궁 경부암 평생 위험 1/1000 ~ 1/10 000과 관련이 있다."[125] DES의 부작용은 사용 후 암 위험 증가를 유발할 수 있으므로 장기적인 것으로 판명되고 있다.[125] 이전 치료 후 DES의 유해한 영향이 얼마나 오래 지속되는지, 그리고 자녀와 어머니에게 장기적으로 어떻게 영향을 미칠지에 대한 지속적인 연구가 있을 것이다.[125]
규제
1938년, FDA는 DES의 동물 안전성을 시험할 수 있는 능력을 처음 확보했다. 예비 시험 결과 DES가 동물의 생식계에 해를 끼치는 것으로 나타났다. 이러한 결과를 인간에게 적용할 수 없었기 때문에 FDA는 규제 조치를 취할 수 없었다.[126]
DES 승인에 대한 신약 신청은 과학적 불확실성에 따라 FDA의 결정으로 1940년에 철회되었다. 그러나 이 결정은 상당한 정치적 압력을 초래했고, FDA는 타협에 이르렀다. 타협안은 DES가 처방전으로만 제공되고 병에 그 효과에 대한 경고가 있어야 한다는 것이었지만, 이 경고는 1945년에 삭제되었다. 1947년, DES는 마침내 유산 방지 방법으로 당뇨병이 있는 임산부에게 처방하는 FDA 승인을 얻었다. 이는 모든 임산부에게 DES가 광범위하게 처방되는 결과를 낳았다.[126]
1971년, FDA는 임산부에게 DES 처방을 권장하지 않았다.[127] 그 결과, DES는 1972년부터 미국 시장에서, 1978년부터 유럽 시장에서 철수하기 시작했지만, FDA는 DES의 인간 사용 승인을 여전히 철회하지 않았다.[128]
DES는 국제 암 연구 기관(International Agency for Research on Cancer)에 의해 그룹 1 발암 물질로 분류되었다. 발암 물질로 분류된 후, DES는 2000년에 FDA 승인이 철회되었다.[127] DES는 현재 FDA의 허가에 따라 수의학적 용도 및 연구 시험에서만 사용되고 있다.[129]
의료윤리학
디에틸스틸베스트롤의 승인 및 사용과 관련하여 의료윤리학은 당시 DES를 만들던 FDA 및 제약 회사들의 행동으로 인해 무시되었다. 미국 제약 제조업자 협회 부회장인 Carson Frailey는 미국 식품의약국 (FDA)의 승인을 돕기 위해 DES를 만드는 제약 회사에 고용되었다. 『예방의 후퇴: 디에틸스틸베스트롤 (DES), 내분비 교란 물질, 그리고 환경 건강 규제』의 저자인 낸시 랭스턴은 "프레일리는 전국 54명의 의사들을 설득하여 FDA에 총 5천 명 이상의 환자들에 대한 임상 경험을 설명하는 서신을 보내도록 했다. 이 54명의 의사 중 단 4명만이 DES가 승인되어서는 안 된다고 느꼈고, 그 결과 FDA 의료진의 많은 우려에도 불구하고 FDA의 약물 책임자 시어도어 클럼프는 FDA가 DES를 승인하도록 권고했다"고 진술한다.[130] 이 발췌문은 DES가 비윤리적으로 승인되었음을 묘사하고, 승인의 동기가 약물을 사용할 사람들이 아닌 제약 회사의 이익을 위한 것이었음을 보여준다. DES의 이러한 승인은 DES가 사용자에게 어떤 영향을 미칠지에 대한 고려가 거의 없었으므로 자주권, 무해성, 선행, 정의와 같은 의료 윤리 가치를 위반한다.[131] FDA 지도자들이 추가 연구 없이 DES를 승인하고 의사들을 설득하여 DES 사용에 대한 의견을 위장하도록 한 결정은 비윤리적이다. DES가 대중에게 승인된 후 "DES에 대한 경고는 환자들이 볼 수 없는 별도의 안내문에만 제공되었다. 의사들은 약 회사에 서면으로 요청해야만 이 경고 안내문을 받을 수 있었다. 회사와 FDA 규제 당국 간의 서신에 따르면, 양측 모두 여성이 DES가 제시할 수 있는 잠재적 위험이 얼마나 많은지 알게 되면 약 복용을 거부하거나, 약 복용 후 암이나 간 손상이 발생할 경우 회사와 처방 의사를 고소할 것을 우려했다."[130] 의사들과 FDA 규제 당국이 DES가 실패하여 승인되지 않아 약 회사에 수백만 달러의 손실을 입힐 것을 두려워했기 때문에 여성들은 DES의 가능한 효과에 대해 통보받지 못했다. 잠재적으로 위험한 약을 환자에게 미칠 영향과 해로움에 관계없이 오직 금전적 이득을 위해 배포하는 행위는 비윤리적이다.
소송
1970년대, DES의 장기적 영향 발견을 둘러싼 부정적인 여론은 미국에서 DES 제조업체들을 상대로 한 대규모 소송의 물결을 일으켰다. 이 소송들은 1980년 캘리포니아주 대법원의 랜드마크 판결인 신델 대 애벗 연구소 사건으로 절정에 달했는데, 이 판결에서 법원은 모든 DES 제조업체에 대해 특정 원고의 어머니가 약물을 복용한 시점의 시장 점유율에 비례하여 시장 점유율 책임의 반박 가능한 추정을 부과했다.
DES를 제조하는 제약 회사인 일라이 릴리와 시카고 대학교를 상대로 1950년대의 임상시험과 관련하여 소송이 제기되었다. 세 명의 여성이 자신들의 딸들에게 비정상적인 자궁경부 세포 형성뿐만 아니라 자신들과 아들들에게 생식기 이상이 발달했다고 주장했다.[132] 원고들은 법원에 자신들의 사건을 집단 소송으로 인증해 줄 것을 요청했지만, 법원은 이를 기각했다. 그러나 법원은 자신들의 사건이 타당성이 있다는 의견을 발표했다. 법원은 일라이 릴리가 DES의 위험을 인지했거나 인지해야 할 시점에 이를 통지할 의무가 있다고 판결했다.[132] 일리노이 주 불법행위법에 따르면, 원고가 경고 의무 위반 및 엄격 책임 이론에 따라 회복하려면, 원고는 자신들에게 발생한 부상을 주장해야 했다. 궁극적으로 원고들이 자신들에게 발생한 신체적 부상이 아닌 다른 사람들에게 발생한 신체적 부상의 위험을 인용했기 때문에 경고 의무 위반 및 엄격 책임 주장은 법원에 의해 기각되었다.[132] 비록 이 사건이 집단 소송으로 인증되지 않고 경고 의무 위반 및 엄격 책임 주장이 기각되었지만, 법원은 폭행 주장을 기각하지 않았다.[132] 이후 시카고 대학교가 이 여성들에게 폭행을 저질렀는지 여부를 결정하는 문제가 되었지만, 이 사건은 재판 전에 합의되었다.[132] 이 사건, Mink 대 시카고 대학교의 합의 계약의 일부로, 원고측 변호인들은 대학이 1950년대 실험 중 DES에 노출된 모든 자녀들에게 무료 건강 검진을 제공하고, DES 관련 질암 또는 자궁경부암이 발병한 여성의 딸들을 치료하도록 협상했다.[132]
1991년 2월 현재, DES 제조업체를 상대로 천 건 이상의 법적 소송이 계류 중이었다.[132] 동일한 제조법으로 DES를 제조한 300개 이상의 회사가 있으며, 손해 배상 회복의 가장 큰 장벽은 각 특정 사건에서 어떤 제조업체가 약물을 공급했는지 결정하는 것이다.[132] 성공적인 사례 중 다수는 연대 또는 분할 책임을 지는 당사자들에게 의존했다.
보스턴 연방 법원에 53명의 DES 딸들이 유방암이 임신 중 어머니에게 DES가 처방된 결과라고 주장하며 소송을 제기했다. 그들의 사건은 다우베르트 기준 청문회를 통과했다. 2013년, 유방암/DES 연관 소송을 시작한 페초 자매는 재판 이틀째에 공개되지 않은 합의금에 동의했다. 나머지 소송 당사자들은 다양한 합의금을 받았다.[133]
시민단체 DES Action USA는 DES 노출자들의 소송을 위한 정보와 지원을 제공하는 데 도움을 주었다.[134]
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사회와 문화
선구적인 암호학자, 컴퓨터 과학과 프로그래밍 가능한 컴퓨터의 창시자이며 실제 생물학적 형태발생의 이론적 모델을 제시한 앨런 튜링은 애매한 상황에서 사망하기 직전 동성애 행위에 대한 징벌적이고 신뢰할 수 없는 "치료"로서 화학적 거세를 유도하기 위해 이 약물을 강제로 투여받았다.[135]
1960년대 초 뉴질랜드에서는 적어도 한 번 디에틸스틸베스트롤이 동성애 "치료"를 위해 처방된 적이 있다.[136]
제임스 헤리엇은 그의 1974년 저서 『All Things Bright and Beautiful』에서 작은 개의 세르톨리 세포 종양을 치료한 사례를 묘사한다. 헤리엇은 재발하는 종양에 대해 고용량의 스틸보에스트롤을 처방하기로 결정했는데, 이로 인해 수컷 개가 "다른 수컷 개들에게 매력적"이 되어 몇 주 동안 마을을 돌아다니는 테리어를 따라다니는 재미있는 부작용이 있었다. 헤리엇은 이야기에서 "새로운 약물이 여성화 효과가 있다고 했지만, 그 정도까지는 아닐 것"이라고 언급한다.
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수의학적 용도
개 요실금
DES는 서툰 괄약근 조절로 인한 암컷 개의 요실금 치료에 매우 성공적이었다. 현재도 조합 약국에서 구할 수 있으며, 낮은 (1mg) 용량에서는 인간에게 문제가 되었던 발암성 특성이 없다.[137] 일반적으로 7~10일 동안 하루에 한 번 투여한 다음, 필요에 따라 매주 한 번 투여한다.
가축 성장 촉진
DES의 가장 큰 용도는 축산업에서 소와 가금류의 사료 전환율을 개선하는 데 사용되었다. 1960년대 동안 DES는 소와 가금류 산업에서 성장 호르몬으로 사용되었다. 1971년까지 암을 유발하는 것으로 밝혀졌지만, 1979년까지는 단계적으로 폐지되지 않았다.[138][139] DES가 인간에게 해롭다는 것이 발견되었음에도 불구하고, 수의학적 용도는 즉시 중단되지 않았다. 2011년 현재, DES는 중국을 포함한 세계 일부 지역에서 여전히 육상 가축이나 어류의 성장 촉진제로 사용되고 있었다.[140]
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각주
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외부 링크
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