Алостерична регулација

Во биохемијата и фармакологијата, алостеричен регулатор (или алостеричен модулатор) е супстанца која се врзува за место на ензим или рецептор различно од активното место, што резултира со конформациска промена што ја менува активноста на протеинот, притоа може да ја стимулира или инхибира неговата активност.

Алостерична регулација на ензим

Местото за кое се врзува ефекторот се нарекува алостерично место или регулаторно место. Алостеричните места им овозможуваат на ефекторите да се врзат за протеинот, што често резултира со конформациска промена и/или промена во динамиката на протеините.^[1][2] Ефекторите што ја зголемуваат активноста на протеинот се нарекуваат алостерични активатори, додека оние што ја намалуваат активноста на протеинот се нарекуваат алостерични инхибитори.

Алостерските регулации се природен пример за контролни јамки, како што се повратните информации од производите низводно или повратните информации од супстратите нагоре. Алостеријата со долг дострел е особено важна во клеточната сигнализација.^[3] Алостерската регулација е исто така особено важна во способноста на клетката да ја прилагоди ензимската активност.

Орто наспроти алостерични инхибитори

Ортостеричен

1. Место на врзување: Ортостеричните инхибитори се врзуваат директно за активното место на ензимот, каде што нормално се врзува супстратот.
2. Механизам на дејство: Со окупирање на активното место, овие инхибитори го спречуваат врзувањето на супстратот, со што директно ја блокираат каталитичката активност на ензимот.
3. Компетитивна инхибиција: Повеќето ортостерични инхибитори се натпреваруваат со супстратот за активното место, што значи дека нивната ефикасност може да се намали ако се зголеми концентрацијата на супстратот.

Алостеричен

1. Место на врзување: Алостеричните инхибитори се врзуваат за место на ензимот кое е различно и одвоено од активното место, познато како алостерично место.
2. Механизам на дејство: Врзувањето за алостеричното место предизвикува конформациска промена во ензимот што може или да го намали афинитетот на активното место за супстратот или да ја измени каталитичката активност на ензимот. Ова индиректно мешање може да ја инхибира функцијата на ензимот дури и ако супстратот е присутен.
3. Неконкурентна инхибиција: Алостеричните инхибитори често покажуваат неконкурентна инхибиција, што значи дека нивниот инхибиторен ефект не зависи од концентрацијата на супстратот.

Алостерична модулација

A – Активно место
Б – Алостерично место
C – Подлога
D – Инхибитор
Е – Ензим
Ова е дијаграм на алостерична регулација на ензим.

Се смета дека протеинските субединице се во една од двете конформации, напната (T) или опуштена (R), и дека опуштените под-единици се врзуваат за супстратот полесно од оние во напната состојба.

Алостерична модулација

Алостеричната модулација се користи за промена на активноста на молекулите и ензимите во биохемијата и фармакологијата. За споредба, типичен лек е направен да се врзе за активното место на ензимот, што на тој начин спречува врзување на супстратот за тој ензим, предизвикувајќи намалување на ензимската активност. Алостеричната модулација се јавува кога ефекторот се врзува за алостерично место (исто така познато како регулаторно место) на ензимот и ја менува ензимската активност. Алостеричните модулатори се дизајнирани да се вклопат во алостеричното место за да предизвикаат конформациска промена на ензимот, особено промена во обликот на активното место, што потоа предизвикува промена во неговата активност. За разлика од типичните лекови, модулаторите не се конкурентни инхибитори. Тие можат да бидат позитивни (активирачки) предизвикувајќи зголемување на ензимската активност или негативни (инхибиторни) предизвикувајќи намалување на ензимската активност. Употребата на алостерична модулација овозможува контрола на ефектите од специфични ензимски активности; како резултат на тоа, алостеричните модулатори се многу ефикасни во фармакологијата.^[4]

Позитивна модулација

Позитивна алостерична модулација (исто така позната како алостерична активација) се случува кога врзувањето на еден лиганд го засилува привлекувањето помеѓу молекулите на супстратот и другите места на врзување. Пример е врзувањето на молекулите на кислород за хемоглобинот, каде што кислородот е ефикасно и супстрат и ефектор. Алостеричното, или „друго“, место е активното место на соседна протеинска подгрупа. Врзувањето на кислород за една подгрупа предизвикува конформациска промена во таа подгрупа што комуницира со преостанатите активни места за да го зголеми нивниот афинитет кон кислород.

Негативна модулација

Негативна алостерична модулација (исто така позната како алостерична инхибиција ) се јавува кога врзувањето на еден лиганд го намалува афинитетот за супстрат на други активни места. На пример, кога 2,3-BPG се врзува за алостерично место на хемоглобинот, афинитетот за кислород на сите подединици се намалува.

Друг пример во кој може да се види негативна алостерична модулација е помеѓу ATP и ензимот фосфофруктокиназа во рамките на негативната повратна врска што ја регулира гликолизата. Фосфофруктокиназата (генерално позната како PFK) е ензим кој го катализира третиот чекор на гликолизата: фосфорилација на фруктоза-6-фосфат во фруктоза 1,6-бисфосфат. PFK може да биде алостерично инхибирана од високи нивоа на ATP во клетката. Кога нивоата на ATP се високи, ATP ќе се врзе за алостерично место на фосфофруктокиназата, предизвикувајќи промена во тридимензионалната форма на ензимот. Оваа промена предизвикува неговиот афинитет за супстрат (фруктоза-6-фосфат и ATP) на активното место да се намали, а ензимот се смета за неактивен. Ова предизвикува прекин на гликолизата кога нивоата на ATP се високи, со што се зачувува гликозата во телото и се одржуваат избалансирани нивоа на клеточен ATP. На овој начин, ATP служи како негативен алостеричен модулатор за PFK, и покрај фактот дека е исто така супстрат на ензимот.

Видови

Хомотропен

Хомотропен алостеричен модулатор е супстрат за неговиот целен протеин, како и регулаторна молекула на активноста на протеинот. Тој е типично активатор на протеинот. ^[5] На пример,О2 и CO се хомотропни алостерични модулатори на хемоглобинот.

Хетеротропен

Хетеротропен алостеричен модулатор е регулаторна молекула која не е супстрат на ензимот. Може да биде или активатор или инхибитор на ензимот. На пример, H⁺, СО₂ и 2,3-бисфосфоглицерат се хетеротропни алостерични модулатори на хемоглобинот.^[6]

Нерегулаторна алостерија

Нерегулаторно алостерично место е која било нерегулаторна компонента на ензим (или кој било протеин), која самата по себе не е аминокиселина. На пример, многу ензими бараат врзување на натриум за да обезбедат правилна функција. Сепак, натриумот не мора нужно да дејствува како регулаторна подединица; натриумот е секогаш присутен и не постојат познати биолошки процеси за додавање/отстранување на натриум за регулирање на ензимската активност. Нерегулаторната алостерија може да содржи други јони покрај натриум (калциум, магнезиум, цинк), како и други хемикалии и евентуално витамини.

Фармакологија

Алостеричната модулација на рецепторот е резултат на врзувањето на алостеричните модулатори на различно место од активното место и ги засилува или инхибира ефектите на ендогениот лиганд. Под нормални околности, таа дејствува така што предизвикува конформациска промена во молекулата на рецепторот, што резултира со промена во афинитетот на врзување на лигандот. На овој начин, алостеричниот лиганд го модулира активирањето на рецепторот од неговиот примарен ортостеричен лиганд и може да се смета дека делува како прекинувач за затемнување во електрично коло, прилагодувајќи го интензитетот на одговорот.

На пример, GABA _A рецепторот има две активни места за кои се врзува невротрансмитерот гама-аминобутерна киселина (GABA), но исто така има и места за регулаторно врзување на бензодиазепин и општ анестетик. Овие регулаторни места можат да произведат позитивна алостерична модулација, потенцирајќи ја активноста на GABA. Дијазепам е позитивен алостеричен модулатор на местото за регулација на бензодиазепин, а неговиот антидот флумазенил е антагонист на рецепторот.