GLUT4

Pengangkut glukosa jenis 4 (GLUT4), juga dikenali sebagai keluarga pembawa zat terlarut 2, ahli pengangkut glukosa berbantu 4, ialah protein yang dikodkan pada manusia oleh gen SLC2A4. GLUT4 ialah pengangkut glukosa kawalan insulin yang ditemui terutamanya dalam tisu adiposa dan otot berjalur (rangka dan jantung). Bukti pertama protein pengangkutan glukosa khusus ini dipaparkan oleh David James pada tahun 1988.^[3] Gen yang mengekod GLUT4 telah diklon^[4][5] dan dipetakan pada tahun 1989.^[6]

GLUT4
Pengecam
Alias	Glc_transpt_4IPR002441GLUT4Gtr4Glut-4Insulin-responsive facilitative glucose transporter
Pengecam-pengecam luaran	GeneCards:
Ortolog Spesies Manusia Mencit Entrez tiadadata tiadadata Ensembl tiadadata tiadadata UniProt tiada data tiada data RefSeq (mRNA) tiada data tiada data RefSeq (protein) tiada data tiada data Kedudukan (UCSC) tiada data tiada data Carian PubMed [1] [2]
Wikidata
Papar/Sunting data manusia

Di permukaan sel, GLUT4 membenarkan resapan berbantu bagi glukosa yang menuruni kecerunan kepekatan ke dalam sel otot dan lemak. Setelah berada di dalam sel, glukosa difosforilasi dengan cepat oleh glukokinase dalam hati dan heksokinase dalam tisu lain untuk membentuk glukosa-6-fosfat, yang kemudiannya memasuki glikolisis atau dipolimerkan menjadi glikogen. Glukosa-6-fosfat tidak boleh meresap keluar dari sel, dan ini berfungsi untuk mengekalkan kecerunan kepekatan untuk glukosa memasuki sel secara pasif.^[7]

Struktur

GLUT4 juga mengandungi domain UBX. Ini adalah kawasan kawal atur ubikuitin yang boleh membantu dengan isyarat sel.^[8]

Seperti semua protein, susunan asid amino yang unik dalam jujukan utama GLUT4 membolehkan ia mengangkut glukosa merentasi membran plasma. Sebagai tambahan kepada fenilalanina di terminal N, dua residu leusina dan motif berasid di terminal COOH dipercayai memainkan peranan penting dalam kinetik endositosis dan eksositosis.^[9]

Protein GLUT lain

Terdapat 14 jumlah protein GLUT yang dipisahkan kepada 3 kelas berdasarkan persamaan jujukan. Kelas 1 terdiri daripada GLUT 1-4 dan 14, kelas 2 mengandungi GLUT 5, 7, 9 dan 11, dan kelas 3 mempunyai GLUT 6, 8, 10, 12 dan 13.

Walaupun terdapat beberapa perbezaan urutan antara semua protein GLUT, semuanya mempunyai beberapa komponen struktur asas. Sebagai contoh, kedua-dua terminal N dan C dalam protein GLUT terdedah terhadap sitoplasma sel, dan semuanya mempunyai 12 segmen transmembran.^[10]

Taburan tisu

Otot rangka

Apabila otot mengecut, ia menggunakan ATP. Tenaga yang diperlukan untuk membuat ATP datang daripada pelbagai laluan yang berbeza seperti glikolisis atau pemfosforilan oksidaan yang menggunakan glukosa sebagai bahan permulaan.^[11]

Dalam sel otot rangka berjalur, kepekatan GLUT4 dalam membran plasma boleh meningkat sama ada akibat senaman atau penguncupan otot.

Semasa senaman, badan perlu menukar glukosa kepada ATP untuk digunakan sebagai tenaga. Apabila kepekatan glukosa 6-fosfat (G6P) berkurangan, heksokinase menjadi kurang terencat, dan laluan glikolisis dan oksidaan yang membuat ATP dapat diteruskan. Ini juga bermakna sel-sel otot dapat mengambil lebih banyak glukosa apabila kepekatan intraselnya berkurangan. Untuk meningkatkan tahap glukosa dalam sel, GLUT4 menjadi pengangkut utama yang digunakan dalam resapan berbantu ini.^[12]

Walaupun pengecutan otot berfungsi dengan cara yang sama dan juga mendorong pemindahan GLUT4 ke dalam membran plasma, kedua-dua proses otot rangka memperoleh bentuk GLUT4 intrasel yang berbeza. Vesikel pembawa GLUT4 ialah sama ada transferin positif atau negatif, dan dipakai oleh rangsangan yang berbeza. Vesikel GLUT4 transferin positif digunakan semasa pengecutan otot manakala vesikel negatif diaktifkan oleh rangsangan insulin dan senaman juga.^[13][14]

Otot jantung

Otot jantung sedikit berbeza daripada otot rangka. Semasa rehat, ia lebih suka menggunakan asid lemak sebagai sumber tenaga utama mereka. Apabila aktiviti meningkat dan ia mula mengepam lebih cepat, otot jantung mula mengoksidakan glukosa pada kadar yang lebih tinggi.^[15]

 Analisis tahap mRNA GLUT1 dan GLUT4 dalam otot jantung menunjukkan bahawa GLUT1 memainkan peranan yang lebih besar dalam otot jantung berbanding dengan otot rangka.^[16] Namun begitu, GLUT4 masih dipercayai sebagai pengangkut glukosa utama.^[17]

Sama seperti dalam tisu lain, GLUT4 juga bertindak balas kepada isyarat insulin, dan diangkut ke dalam membran plasma untuk memudahkan resapan glukosa ke dalam sel. ^[18][19]

Tisu adipos

Tisu adipos, biasanya dikenali sebagai lemak,^[20] menjadi tempat simpanan tenaga untuk memelihara homeostasis metabolisme. Apabila badan mengambil tenaga dalam bentuk glukosa, sebahagiannya dibelanjakan, dan selebihnya disimpan sebagai glikogen (terutamanya dalam hati, sel otot), atau sebagai trigliserida dalam tisu adiposa.^[21]

Ketidakseimbangan dalam pengambilan glukosa dan perbelanjaan tenaga telah terbukti membawa kepada kedua-dua hipertrofi sel adipos dan hiperplasia yang membawa kepada obesiti.^[22] Di samping itu, mutasi dalam gen GLUT4 dalam adiposit juga boleh membawa kepada peningkatan ekspresi GLUT4 dalam sel adipos yang membolehkan peningkatan pengambilan glukosa, dan oleh itu, lebih banyak lemak disimpan. Jika GLUT4 diekspresikan secara berlebihan, ia sebenarnya boleh mengubah pengagihan nutrien lalu menghantar lebihan glukosa ke dalam tisu adipos, dan membawa kepada peningkatan jisim tisu adipos.^[22] 

Kawal atur

Insulin

Insulin dilepaskan dari pankreas ke dalam aliran darah sebagai tindak balas kepada peningkatan kepekatan glukosa dalam darah.^[23] Insulin disimpan dalam sel beta dalam pankreas. Apabila glukosa dalam darah mengikat kepada reseptor glukosa pada membran sel beta, lata isyarat dimulakan di dalam sel yang mengakibatkan insulin yang disimpan dalam vesikel dalam sel ini dilepaskan ke dalam aliran darah.^[24] Tahap insulin yang meningkat menyebabkan pengambilan glukosa ke dalam sel. GLUT4 disimpan dalam sel dalam vesikel pengangkutan, dan dengan cepat dimasukkan ke dalam membran plasma sel apabila insulin mengikat kepada reseptor membran.^[21]

Di bawah keadaan insulin rendah, kebanyakan GLUT4 diasingkan dalam vesikel intrasel dalam sel otot dan lemak. Apabila vesikel bergabung dengan membran plasma, pengangkut GLUT4 dimasukkan dan tersedia untuk mengangkut glukosa, dan penyerapan glukosa meningkat.^[25] Tetikus tersingkir reseptor insulin otot rekaan genetik (MIRKO) direka agar tidak sensitif terhadap pengambilan glukosa oleh insulin, yakni ketiadaan GLUT4. Tikus yang menghidap diabetes atau berada dalam hiperglikemia berpuasa, bagaimanapun, didapati kebal terhadap kesan negatif ketidakpekaan.^[26]

Laluan transduksi isyarat insulin bermula apabila insulin mengikat di protein reseptor insulin. Sebaik sahaja laluan transduksi selesai, vesikel penyimpanan GLUT-4 bersatu dengan membran sel. Akibatnya, saluran protein GLUT-4 menjadi tertanam ke dalam membran, membolehkan glukosa diangkut ke dalam sel.

Mekanisme untuk GLUT4 ialah contoh kesan pelataan, di mana pengikatan ligan pada reseptor membran menguatkan isyarat dan menyebabkan tindak balas sel. Dalam kes ini, insulin mengikat reseptor insulin dalam bentuk dimernya dan mengaktifkan domain reseptor tirosina kinase. Reseptor kemudian merekrut substrat reseptor insulin (IRS-1) yang mengikat enzim PI-3 kinase. PI-3 kinase menukarkan lipid membran PIP2 kepada PIP3. PIP3 diiktiraf secara khusus oleh PKB (protein kinase B) dan PDK1 yang boleh memfosforilkan dan mengaktifkan PKB. Setelah terfosforil, PKB berada dalam bentuk aktifnya lalu memfosforilkan TBC1D4 yang menghalang domain pengaktifan GTPase berkaitan TBC1D4, membolehkan protein Rab berubah daripada keadaan ikatan GDP kepada GTP. Perencatan domain pengaktifan GTPase meninggalkan protein seterusnya dalam lata dalam bentuk aktifnya, dan merangsang GLUT4 untuk diekspresikan di membran plasma.^[27]

RAC1 ialah GTPase yang juga diaktifkan oleh insulin. Rac1 merangsang penyusunan semula sitoskeleton aktin korteks^[28] yang membolehkan vesikel GLUT4 dimasukkan ke dalam membran plasma.^[29][30] Seekor tikus RAC1 kalah mati telah mengurangkan pengambilan glukosa dalam tisu otot.^[30]

Tikus kalah mati heterozigot GLUT4 membina rintangan insulin dalam otot mereka serta diabetes.^[31]

Penguncupan otot

Penguncupan otot merangsang sel otot untuk memindahkan reseptor GLUT4 ke permukaannya. Ini adalah benar terutamanya dalam otot jantung, di mana penguncupan berterusan meningkatkan kadar translokasi GLUT4; tetapi diperhati berada dalam tahap yang lebih rendah dalam peningkatan penguncupan otot rangka.^[32] Dalam otot rangka, pengecutan otot meningkatkan translokasi GLUT4 beberapa kali ganda,^[33] dan ini mungkin dikawal oleh RAC1^[34][35] dan kinase protein diaktifkan AMP.^[36]

Regangan otot

Regangan otot juga merangsang translokasi GLUT4 dan pengambilan glukosa dalam otot tikus melalui RAC1.^[37]

Interaksi

GLUT4 telah ditunjukkan untuk berinteraksi dengan protein berkaitan kematian 6, juga dikenali sebagai Daxx. Daxx yang digunakan untuk mengawal apoptosis telah ditunjukkan berkait dengan GLUT4 dalam sitoplasma. Domain UBX seperti yang terdapat dalam GLUT4 telah ditunjukkan untuk berkait isyarat apoptosis.^[8] Dengan itu, interaksi ini membantu translokasi Daxx dalam sel.^[38]

Di samping itu, laporan baru-baru ini menunjukkan kehadiran gen GLUT4 dalam sistem saraf pusat seperti hipokampus. Selain itu, kemerosotan perdagangan GLUT4 rangsangan insulin dalam hipokampus mengakibatkan penurunan aktiviti metabolisme dan keplastikan neuron hipokampus lalu membawa kepada isu tingkah laku seperti kemurungan dan disfungsi kognitif.^[39][40][41]