Dystonia torsyjna typu 1

Dystonia torsyjna typu 1 (dystonia mięśniowa deformacyjna, dystonia Oppenheima, ang. early onset torsion dystonia, EOTD, Oppenheim's dystonia, primary torsion dystonia, idiopathic torsion dystonia) – rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba układu pozapiramidowego, charakteryzująca się niezależnymi od woli, powtarzającymi się skurczami mięśni (ruchami dystonicznymi), początkowo dotyczącymi jednej kończyny, górnej albo dolnej, z czasem obejmującymi pozostałe kończyny i tułów. Dystonia typu 1 spowodowana jest mutacjami genu DYT1 (TOR1A) i stanowi od 50 do 90% przypadków dystonii torsyjnej o wczesnym początku.

Historia

Strona tytułowa pracy Flataua i Sterlinga z 1911 roku

Pierwszy opis choroby przypisuje się niemieckiemu neurologowi Marcusowi Walterowi Schwalbemu, który doniesienie o przypadku tego schorzenia przedstawił w dysertacji z 1908 roku^[1]. Być może pacjent opisany w 1898^[2] przez hiszpańskiego neurologa Lluisa Barraquera-Roviraltę cierpiał na dystonię, został jednak zdiagnozowany jako chory z atetozą^[3][4]. W 1911 roku przypadki choroby opisali Hermann Oppenheim i Theodor Ziehen^[5][6]; w tym samym roku teorię o etiologii schorzenia, odzwierciedloną przez wprowadzoną przez Oppenheima nazwę dystonia musculorum deformans, skrytykowali polscy neurolodzy Edward Flatau i Władysław Sterling:

"Na określenie podane przez Oppenheim'a (Dysbasia lordotica progressiva oraz Dystonia musculorum deformans) nie możemy zgodzić się z tego względu, że w niektórych np. w naszych dwóch przypadkach cierpienie rozwinięte było równie silnie w górnych jak i w dolnych kończynach a zaburzenia chodu nie stanowiły bynajmniej najbardziej charakterystycznej cechy chorobowej. Również hypotonji nie mogliśmy stwierdzić u chorych naszych, zaś sądzimy, że w określeniu deformans tkwi pewien element stałości, o czem wobec wybitnie ruchomego kurczu (spasmus mobilis) nie może być mowy".

Określenie dystonii przyjęło się jednak i weszło na stałe do medycyny. Ponadto, Flatau i Sterling jako pierwsi zwrócili uwagę na możliwość genetycznego uwarunkowania choroby^[7][8]. Historyczne, zarzucone nazwy dystonii torsyjnej to zespół Ziehena-Oppenheima i zespół Flataua-Sterlinga^[9][10].

Epidemiologia

Badania epidemiologiczne w USA wskazują na częstość choroby w populacji rzędu 1:30 000^[11]. W Europie jest ona znacznie niższa, i szacowana na 1:330 000 do 1:200 000, chociaż nie ma w piśmiennictwie dokładnych danych na ten temat. Szczególnie częsta jest w populacji Żydów aszkenazyjskich, u których efekt założyciela odpowiada za 5-10 razy częstsze występowanie choroby^[12]. Badania genetyczno-epidemiologiczne pozwoliły na wysuniecie hipotezy, że do mutacji w genie DYT1 doszło około 350 lat temu na obszarze dzisiejszej Litwy lub Białorusi^[13]. Częstość heterozygot względem mutacji delGAG wśród Aszkenazyjczyków wynosi 1:2 000-1:6 000.

Osobny artykuł: Choroby genetyczne w populacji Żydów aszkenazyjskich.

Etiologia

Schemat przedstawiający locus 9q34, zaznaczono gen TOR1A i inne geny zlokalizowane w pobliżu. Strzałki wskazują kierunek transkrypcji

Większość przypadków spowodowana jest autosomalnie dominująco dziedziczoną mutacją o typie delecji 3 pz (GAG) w 5. eksonie genu DYT1 (TOR1A) w locus 9q34^[14]. Penetracja zmutowanego genu wynosi 30-40%^[15]. Gen DYT1 koduje białko torsynę A, należące najprawdopodobniej do białek chaperonowych związanych z retikulum endoplazmatycznym i błoną jądra komórkowego^[16]. Torsyna A może współdziałać z transporterem dopaminy i brać udział w jej wewnątrzkomórkowej dystrybucji, ale dokładna funkcja białka pozostaje nieznana. Badanie PET ze znakowanym radioizotopem rakloprydem wykazało u dziewięciu bezobjawowych nosicieli mutacji DYT1 znacząco obniżony poziom receptora D₂ w prążkowiu: jądrze ogoniastym i wewnętrznej części skorupy. Wyniki te potwierdzają udział nieprawidłowej transmisji dopaminergicznej w patogenezie schorzenia^[17].

Objawy i przebieg

Obraz kliniczny choroby jest zróżnicowany. Składają się nań niezależne od woli, powtarzające się skurcze mięśni (ruchy dystoniczne), początkowo dotyczące jednej kończyny, górnej albo dolnej, z czasem obejmujące pozostałe kończyny i tułów. Często początkowe objawy widoczne są jedynie podczas wykonywania pewnych czynności, np. chodzenia (inwersja albo ewersja stopy, nieprawidłowe zgięcie w stawie kolanowym lub biodrowym) czy pisania (kurcz pisarski). Skurczom mięśniowym typowo nie towarzyszy ból, wyjątek stanowi torticollis, rzadki u pacjentów z dystonią torsyjną. Choroba ujawnia się zazwyczaj w późnym dzieciństwie, średnio w wieku 12,5 lat u pacjentów ze stwierdzoną mutacją DYT1^[18]. Dystonia uogólniona rozwija się u około 30% pacjentów w ciągu 5 lat^[19]. Pacjenci są zawsze pełnosprawni intelektualnie i nie mają innych, poza dystonią, objawów neurologicznych. Wcześniejszy początek choroby i początkowe zajęcie kończyny dolnej są czynnikami niekorzystnymi rokowniczo: prawdopodobieństwo uogólnienia się dystonii jest większe^[20][21]. Pacjenci z początkiem choroby w dorosłości mają zazwyczaj pierwotną lokalizację objawów krtaniową, szyjną lub czaszkową.

U pacjentów z mutacjami DYT1 (objawowymi i bezobjawowymi) stwierdzono częstsze występowanie głębokiej depresji^[22].

Rozpoznanie

Kryteria rozpoznania dystonii torsyjnej są następujące^[23]:

Definitywna dystonia

• charakterystyczne nadmierne wygięcie kończyn, nieprawidłowe ruchy lub przymusowe ułożenie ciała obecne są cały czas.

Prawdopodobna dystonia

• ułożenie ciała lub ruchy sugerujące rozpoznanie dystonii, ale niewystarczająco częste lub stałe, aby postawić rozpoznanie dystonii definitywnej.

Możliwa dystonia

• skurcze mięśni mające charakter dystoniczny, ale niedostatecznie wyrażone, aby postawić rozpoznanie prawdopodobnej dystonii.

Różnicowanie

W diagnostyce różnicowej należy uwzględnić inne postacie dystonii pierwotnej oraz schorzenia, w których obrazie klinicznym może pojawić się dystonia: zespoły dystonia-plus, dystonie heredodegeneracyjne, wtórne ("objawowe") dystonie, inne schorzenia przypominające dystonię i parkinsonizm o wczesnym początku.

Osobny artykuł: Dystonia.

Dystonie pierwotne

• DYT2 (OMIM%224500) – fenotyp przypomina DYT1 w części rodzin, niejasne jest, czy dziedziczenie ma charakter autosomalny recesywny czy też autosomalny dominujący z niepełną penetracją genu^[24]
• DYT4 (OMIM%128101) – fenotyp jest odmienny niż w DYT1, z lokalizacją krtaniową objawów i licznymi innymi objawami dystonicznymi^[25][26]
• DYT6 (OMIM%602629) – dziedziczenie AD; średni wiek ujawnienia się choroby to 18,6 lat (przedział 5–38), pierwotna lokalizacja zazwyczaj jest czaszkowo-szyjna. Ta postać dystonii torsyjnej rzadko ulega uogólnieniu^[27]
• DYT7 (OMIM%602124)
• DYT13 (OMIM%607671)

Zespoły dystonia-plus

• DYT5 (dystonia wrażliwa na dopaminę, choroba Segawy, OMIM#128230)
• DYT11 (dystonia miokloniczna, OMIM#159900)
• DYT12 (dystonia-parkinsonizm o nagłym początku, OMIM#128235)

Dystonie heredodegeneracyjne

• DYT3 (OMIM#314250)
• idiopatyczna choroba Parkinsona
• zanik wieloukładowy
• choroba Hallervordena-Spatza (OMIM#234200)
• choroba Wilsona (OMIM#277900)
• zespół Retta (OMIM#312750)
• neuroakantocytoza (OMIM#200150)

Dystonie wtórne

• Dystonia jako objaw udaru mózgu, guza mózgu, przebytych infekcji, działania toksyn lub leków, w przebiegu chorób metabolicznych (np. homocystynurii, zespołu Lescha-Nyhana, leukodystrofii metachromatycznej).

Inne choroby podobne do dystonii

• dystonia psychogenna (pseudodystonia)
• DYT8 (OMIM#118800)
• DYT9 (napadowa choreoatetoza z epizodami ataksji i spastyczności, OMIM%601042)
• DYT10 (OMIM%128200)

Parkinsonizm o wczesnym początku (OMIM#600116) – związany z mutacjami genu kodującego parkinę^[28]. Początek choroby przed 40. rokiem życia, w obrazie klinicznym często występują ruchy dystoniczne, zwłaszcza kończyn dolnych, stąd wskazane jest różnicowanie z DYT1^[29].

Leczenie

Leczenie jest objawowe; możliwości terapeutyczne obejmują zastosowanie toksyny botulinowej, leków antycholinergicznych (takich jak triheksyfenidyl), stymulację głęboką mózgu (wewnętrznej części gałki bladej) lub dokanałowe podawanie baklofenu w ciężkich przypadkach.

Farmakoterapia

Ogólnie rzecz biorąc, farmakoterapia u pacjentów z DYT1 nie jest efektywna. Leki antycholinergiczne, zwłaszcza w dużych dawkach (np. triheksyfenidyl 30–60 mg/dzień) to jedyna grupa leków, dla której przeprowadzono kontrolowane badania kliniczne^[30]. Dawki tych leków powinny być zwiększane bardzo powoli, aby uniknąć działań niepożądanych: deficytów poznawczych lub pamięci. Dzieci generalnie tolerują znacznie większe dawki leków niż dorośli, u których działania niepożądane ograniczają wielkość maksymalnej dawki^[23]. Inne leki, które mogą być mniej lub bardziej efektywne to baklofen, benzodiazepiny, takie jak diazepam czy klorazepan dipotasowy, pimozyd i tetrabenazyna. W ciężkich przypadkach segmentalnej lub uogólnionej dystonii, zwłaszcza dolnej połowy ciała i tułowia, można rozważyć ciągły wlew baklofenu do przestrzeni podpajęczynówkowej^[31].

Toksyna botulinowa

Niezależnie od podłoża genetycznego, miejscowe iniekcje toksyny botulinowej bezpośrednio do zajętych mięśni są teraz metodą pierwszego rzutu leczenia ogniskowych dystonii^[32]. Iniekcje, przeprowadzane przez wyszkolonego terapeutę zaburzeń ruchu, mogą być też efektywne w leczeniu zajęcia wybranych grup mięśni u pacjentów z dystonią torsyjną o wczesnym początku, np. mięśni szyi w kurczu szyi, mięśni twarzy w kurczu powiek i mięśni dłoni/ręki w przypadku kurczu pisarskiego. Jeśli terapia okazała się skuteczna, to powinna być powtarzana w regularnych odstępach czasu (zazwyczaj 3-6 miesięcy)^[23].

Leczenie neurochirurgiczne

Doświadczenie w leczeniu neurochirurgicznym dystonii jest jak na razie niewielkie, jednak pierwsze rezultaty stymulacji gałki bladej i pallidotomii u pacjentów z dystonią torsyjną są oceniane jako obiecujące^[33][34].