Linezolid

Linezolid – wielofunkcyjny organiczny związek chemiczny, syntetyczny antybiotyk z grupy oksazolidynonów stosowany w infekcjach wywołanych przez wielolekooporne szczepy bakterii wliczając paciorkowce^[1][2] i gronkowca złocistego: MRSA (opornego na metycylinę^[3]), a w szczególności VRSA (opornego na wankomycynę).

Linezolid

Nazewnictwo Nomenklatura systematyczna (IUPAC) (S)-N-[[3-[3-fluoro-4-(4-morfolino)]fenylo]-2-okso-5-oksazolidyno]metylo-acetamid
Ogólne informacje
Wzór sumaryczny	C16H20F1N3O4
Masa molowa	337,35 g/mol
Identyfikacja
Numer CAS	165800-03-3
PubChem	441401
DrugBank	APRD01073
InChI InChI=1S/C16H20FN3O4/c1-11(21)18-9-13-10-20(16(22)24-13)12-2-3-15(14(17)8-12)19-4-6-23-7-5-19/h2-3,8,13H,4-7,9-10H2,1H3,(H,18,21)/t13-/m0/s1 InChIKey TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N
Podobne związki
Podobne związki	eperezolid, AZD2563
Klasyfikacja medyczna
ATC	J01 XX08
Stosowanie w ciąży	kategoria C
Farmakokinetyka Działanie bakteriostatyczne; hamowanie syntezy białek bakterii Biodostępność ~100% (doustnie) Okres półtrwania 4,2–5,4 godz. Wiązanie z białkami osocza i tkanek 31% Wydalanie 80–85% nerki
Uwagi terapeutyczne Drogi podawania dożylna, doustna

Linezolid był pierwszym komercyjnie dostępnym oksazolidynonem, a terapia tym lekiem jest dość droga; tym niemniej terapia linezolidem wydaje się w wielu przypadkach tańsza niż leczenie wankomycyną lub teikoplaniną^[4].

Historia

Oksazolidynony zostały zsyntetyzowane przez grupę badawczą z E.I. duPont de Nemours w 1978, a w 1987 odkryto ich właściwości przeciwbakteryjne. W 1993 Upjohn zakupił od firmy Dupont linezolid (Upjohn jest obecnie częścią firmy Pfizer) i rozpoczął badania kliniczne, na podstawie których FDA zaakceptowała lek w kwietniu 2000 roku. Antybiotyk ten jest sprzedawany w USA pod nazwą Zyvox, a w Europie jako Zyvoxid, zarówno w formie powlekanych tabletek, jak i zawiesiny do iniekcji.

Początkowo istniała nadzieja, że bakterie nie będą w stanie rozwinąć oporności na linezolid, jednak już w 2001 zidentyfikowano pierwsze szczepy Staphylococcus aureus oporne na ten lek (mutacja G2576T w genie podjednostki 23S)^[5].

Mechanizm działania

Linezolid działa w początkowym etapie syntezy bakteryjnych białek. Uniemożliwia on łączenie jednostek 30S i 50S rybosomów. Linezolid wiąże podjednostkę 23S jednostki 50S w okolicach peptydylotransferazy (i miejsca z którym wiąże się chloramfenikol). W ten sposób hamuje jej współdziałanie z 30S. Działanie to jest bakteriostatyczne, jednakże obserwowano również efekt bakteriobójczy wobec paciorkowców^[6][7].

Zastosowanie kliniczne

Antybiotyk ten jest zarezerwowany do użycia jedynie w szczególnie ciężkich infekcjach bakteryjnych, w których leczenie starszymi grupami antybiotyków jest nieskuteczne (ze względu na nabytą oporność), często w zakażeniach szpitalnych.

Linezolid jest skuteczny przeciw bakteriom Gram-dodatnim (warto tu wymienić Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae i Streptococcus pyogenes. Nie działa zbyt skutecznie na bakterie Gram-ujemne. Działa na niektóre bakterie beztlenowe.

W połączeniu z innymi lekami linezolid stosowany jest czasem w leczeniu (wielolekoopornej) gruźlicy^[8]. Optymalna dawka linezoidu w jej leczeniu nie jest jednak znana. U dorosłych stosuje się 600 mg dziennie^[9] lub dawkę 600 mg dwa razy dziennie^[10]. Leczenie trzeba jednak kontynuować czasem nawet przez wiele miesięcy, a częstość efektów ubocznych jest dość duża^[9]. W niższych dawkach efekty uboczne są rzadsze^[9].

Najczęstsze wskazania

• ciężkie szpitalne i pozaszpitalne zapalenie płuc wywołane bakteriami Gram+
• zakażenia szczepami Streptoccocus pneumoniae opornymi na penicylinę
• MRSA (łączenie z aztreonamem i aminoglikozydami).
• VRSA
• gruźlica lekooporna: MDR i XDR
• zakażenia enterokokami (głównie VRE)

Efekty uboczne

Efekty uboczne obejmują wysypkę, utratę apetytu, biegunkę, nudności, zaparcia i gorączkę. U niewielkiej liczby pacjentów mogą się rozwinąć: ciężka reakcja alergiczna, szumy uszne, lub rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Małopłytkowość jest objawem rzadkim wśród pacjentów którzy otrzymywali linezolid przez 14 lub mniej dni (zalecenie producenta), ale u pacjentów którzy otrzymywali lek dłużej lub mają niewydolność nerek jej częstość jest znacznie wyższa^[11]. Niedokrwistości i małopłytkowości powodowanej przez linezolid nie zmniejsza równoczesne podawanie witaminy B6 125 mg dziennie^[12].

Linezolid jest słabym inhibitorem monoaminooksydazy (MAOI) i nie powinien być podawany z innymi lekami o takim działaniu, żywnością zawierającą tyraminę lub pseudoefedrynę. Były również obserwowane przypadki zespołu serotoninowego, gdy linezolid podawany był wraz z lekami serotonergicznymi^[13].

Linezolid jest toksyczny dla mitochondriów (prawdopodobnie ze względu na podobieństwa między bakteryjnymi i mitochondrialnymi rybosomami). Objawami tej toksyczności są: kwasica mleczanowa i neuropatia obwodowa^[14]. Zaobserwowano też nieliczne przypadki neuropatii bólowej^[15].