Залеплон

Залепло́н — седативное и снотворное средство, применяемое для лечения бессонницы. Это небензодиазепиновый препарат, или Z-препарат, класса пиразолопиримидинов^[1]. Препарат был разработан компанией King Pharmaceuticals и одобрен для медицинского применения в США в 1999 году^[2].

Залеплон
Химическое соединение
ИЮПАК	N-(3-(3-цианопиразоло[1,5-a]пиримидин-7-ил)фенил)-N-этилацетамид
Брутто-формула	C17H19N3O5S
Молярная масса	305,34 г/моль
CAS	151319-34-5
PubChem	5719
DrugBank	DB00962
Состав
Классификация
АТХ	N05CF03
Фармакокинетика
Биодоступн.	30 % (oral)
Метаболизм	печенью
Период полувывед.	1–1,5 часа
Экскреция	почками, с мочой
Способы введения
перорально
Другие названия
Sonata, Starnoc, Andante
Медиафайлы на Викискладе

Медицинское применение

Залеплон малоэффективен при лечении бессонницы^[3]. Он значительно сокращает время засыпания, улучшая латентность сна, и, следовательно, может способствовать именно индукции сна, а не его поддержанию^[4][5][6]. Из-за сверхкороткого периода полувыведения залеплон может быть неэффективен для предотвращения преждевременных пробуждений^[4]. Эмпирически не доказано, что залеплон увеличивает общую продолжительность сна^[4][6].

Залеплон не оказывает существенного влияния на способность управлять автомобилем утром после приёма перед сном или через 4 часа после приёма среди ночи^[7]. Он может иметь преимущества перед бензодиазепинами, так как вызывает меньше побочных эффектов^[8].

Особые группы населения

Залеплон не рекомендуется для постоянного применения у пожилых людей^[9]. Пожилые люди более чувствительны к побочным эффектам залеплона, таким как когнитивные нарушения. Залеплон может увеличить риск травм у пожилых людей. Препарат не следует применять во время беременности и кормления грудью. Врачам следует проявлять особую осторожность при назначении препарата пациентам с алкогольной или наркотической зависимостью в анамнезе, психотическими заболеваниями или депрессией^[10].

Кроме того, некоторые утверждают, что эффективность и безопасность долгосрочного использования этих средств ещё предстоит оценить, однако нет конкретных данных, указывающих на то, что долгосрочное применение наносит какой-либо прямой вред^[11].

Побочные эффекты

Побочные эффекты залеплона аналогичны побочным эффектам бензодиазепинов, хотя остаточная седация на следующий день выражена слабее^[12]. В двух исследованиях было обнаружено, что использование залеплона не приводит к увеличению числа дорожно-транспортных происшествий по сравнению с другими снотворными средствами, доступными на рынке^[13][14].Некоторые данные свидетельствуют о том, что залеплон не обладает таким же потенциалом злоупотребления и вызывает гораздо менее выраженные эффекты отмены по сравнению с другими небензодиазепинами или Z-препаратами^[15].

Взаимодействия

Фермент печени CYP3A4 является второстепенным путем метаболизма залеплона, в норме метаболизируя около 9 % препарата. Индукторы CYP3A4, такие как рифампицин, фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, могут снижать эффективность залеплона.

Дополнительный седативный эффект наблюдался при сочетании залеплона с тиоридазином, но неясно, было ли это следствием простого аддитивного эффекта от одновременного приёма двух седативных препаратов или же истинным фармакологическим взаимодействием^[16]. Дифенгидрамин, слабый ингибитор альдегидоксидазы, не влияет на фармакокинетику залеплона^[16].

Фармакология

Механизм действия

Залеплон является высокоселективным^[17] лигандом с высоким сродством к положительным модуляторным бензодиазепиновым участкам рецепторов ГАМК_А. Залеплон связывается преимущественно с бензодиазепиновыми участками на α1-содержащих рецепторах ГАМК_А (ранее известных как рецепторы BZ1/Ω1), которые в значительной степени опосредуют седативные эффекты бензодиазепинов^[18]. Однако, в отличие от золпидема, залеплон связывается с заметным сродством также и с бензодиазепиновыми участками некоторых α2- и α3-содержащих рецепторов ГАМК_А, которые участвуют в анксиолитических и миорелаксирующих эффектах бензодиазепинов. Залеплон демонстрирует большую селективность в отношении этих участков, чем лоразепам или зопиклон^[19][20].

Залеплон, в отличие от неселективных бензодиазепиновых препаратов и зопиклона, не нарушает структуру сна^[21].

Метаанализ рандомизированных контролируемых клинических испытаний, сравнивавших бензодиазепины с залеплоном или другими Z-препаратами (золпидем, зопиклон, эсзопиклон), выявил мало четких и последовательных различий между залеплоном и бензодиазепинами с точки зрения задержки начала сна, общей продолжительности сна, количества пробуждений, качества сна, побочных эффектов, толерантности, рецидивирующей бессонницы и дневной активности^[22].

Залеплон следует рассматривать как седативно-снотворный препарат ультракороткого действия для лечения бессонницы. Он увеличивает спектральную мощность ЭЭГ в δ-диапазоне частот и снижает энергию в θ-диапазоне^[23][24]. В отличие от неселективных бензодиазепиновых препаратов и зопиклона, залеплон не увеличивает мощность в β-диапазоне частот^[25].

Фармакокинетика

Сверхкороткий период полувыведения, составляющий 1 час, дает залеплону уникальное преимущество перед другими снотворными средствами из-за отсутствия остаточных эффектов на следующий день, влияющих на вождение и другие навыки, требующие высокой производительности^[26][27].

Залеплон в основном метаболизируется альдегидоксидазой до 5-оксозалеплона. На его период полувыведения могут влиять вещества, ингибирующие или индуцирующие альдегидоксидазу. По данным анализа мочи, около 9 % залеплона метаболизируется с помощью CYP3A4 с образованием дезэтилзалеплона, который затем быстро метаболизируется альдегидоксидазой до 5-оксодезэтилзалеплона. Все метаболиты неактивны. Максимальная концентрация залеплона при пероральном приеме достигается примерно через 45 минут.

Химия

Залеплон классифицируется как пиразолопиримидин^[28]. Чистый залеплон в твердом состоянии представляет собой порошок от белого до почти белого цвета, очень мало растворимый в воде, а также малорастворимый в этаноле и пропиленгликоле. Он имеет коэффициент распределения октанол-вода ${\displaystyle \log P=1,23}$ в диапазоне pH от 1 до 7.

Синтез

Синтез залеплона^[29][30]

Синтез начинается с конденсации 3-ацетилацетанилида^[31][32] (1) с диметилацеталем N, N-диметилформамида (ДМФДМА^[33]) с образованием енамида (2). Затем анилидный азот алкилируют с помощью гидрида натрия и этилиодида, получая (3). Последующую конденсацию с 3-амино-4-цианопиразолом можно представить как последовательность реакций присоединения-отщепления на енамидной группе с образованием промежуточного соединения, такого как (5). Затем циклизация приводит к формированию конденсированного пиримидинового кольца, в результате чего образуется залеплон (6).

Общество и культура

Рекреационное использование

Залеплон потенциально может использоваться в рекреационных целях; было обнаружено, что он обладает аддиктивным потенциалом, аналогичным бензодиазепинам и бензодиазепиноподобным снотворным^[34].

Некоторые люди используют препарат способами, отличными от предписанных, например, путем инсуффляции (вдыхания через нос), чтобы ускорить наступление эффекта^[35].

Капсулы Соната, 10 мг

При рекреационном использовании также возможно возникновение антероградной амнезии, из-за которой человек может забыть о количестве уже принятого залеплона, что приводит к приему большей дозы, чем планировалось изначально^[36][37].

Использование в авиации

Федеральное управление гражданской авиации США разрешает применение залеплона пилотами при условии 12-часового периода ожидания после приёма и не чаще двух раз в неделю. Это делает его снотворным с самым коротким разрешенным периодом ожидания после использования^[38]. Вещества со вторым по краткости периодом ожидания (24 часа) — это золпидем и рамелтеон^[38].