Kanabinoidni receptor tip 1
From Wikipedia, the free encyclopedia
Kanabinoidni receptor tip 1 (CB1) je G protein spregnuti kanabinoidni receptor. CB1 je prvenstveno lociran u mozgu. On se aktivira endokanabinoidnim neurotransmiterima anandamidom i 2-arahidonoil gliceridom (2-AG); biljnim kanabinoidima, kao što je THC, aktivni sastojak psihoaktivnog leka kanabisa; i sintetičkim analozima THC, poput dronabinola.
| edit |
Struktura
CB1 receptor ima zajedničke strukturne karakteristike svih G protein spregnutih receptora. On poseduje sedam transmembranskih domena povezanih sa tri ekstracelularne i tri intracelularne petlje, ekstracelularni N-terminus, i intracelularni C-terminus.[1] Ovi receptori mogu da postoje kao homodimeri, heterodimeri ili oligomeri kad su koizraženi sa jednom ili više klasa G protein spregnutih receptora. Uočeni heterodimeri su A2ACB1, A2A, CB1D2, oreksin 1/CB1, CB1/D2,. Mnogi drugi su možda stabilni jedino in vivo.[2] Postoje dokaza da ovi receptori poseduju alosterno mesto vezivanja, koje može da postane biološki cilj za poboljšanje kliničkih modulatornih efekata kanabinoida.[2]
Mehanizam
CB1 receptor je presinaptički heteroreceptor koji moduliše otpuštanje neurotransmitera kad je aktiviran. On funkcioniše na način koji je zavistan od doze, stereoselektivan i senzitivan na pertuzijski toksin.[3] CB1 receptor aktiviraju kanabinoidi, prirodno formirani u telu (Endokanabinoidi) ili uneseni kao kanabis ili srodno sintetičko jedinjenje.
Iz istraživanja proizilazi da je većina CB1 receptora spregnuta sa Gi/o proteinima. Pri aktivaciji, CB1 receptor deluje prvenstveno putem aktivacije Gi, čime se snižava intracelularna cAMP koncentracija putem inhibicije enzima za njegovu produkciju, adenilat ciklaze, i povišava koncentracija mitogenom-aktivirane proteinske kinaze (MAP kinaze). Alternativno, u nekim retkim slučajevima aktivacija CB1 receptora može da bude spregnuta sa Gs proteinima, koji stimulišu adenilat ciklazu.[2] Poznato je da cAMP služi kao sekundarni glasnik koji se spreže sa mnoštvom jonskih kanala, uključujući unutrašnje ispravljajuće kalijumske kanale (Kir ili IRK),[4] i kalcijumove kanale, koji se aktiviraju cAMP zavisnom interakcijom sa molekulima poput proteinske kinaze A (PKA), proteinske kinaze C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun i drugim.[5] Funkcionalno, inhibicija intraćelijskog cAMP izražavanja skraćuje trajanje presinaptičkog akcionog potencijala, produžavajući kalijumske struje A-tipa, što je normalno inaktivirano nakon fosforilacije PKA-om. Ova inhibicija postaje izraženija pri aktivaciji CB1 receptora da bi se ograničio ulaz kalcijuma u ćeliju. Pošto je presinaptički ulaz kalcijuma neophodan za otpuštanje vezikule, ova funkcija će umanjiti ulaz trasmitera u sinapse.[1] Relativni doprinos svakog od ova dva inhibitorna mehanizam zavisi od varijanse izražavanja jonskih kanala u datom ćelijskom tipu.
CB1 receptor se može modulisati putem alosternih sintetičkih liganda[6] u pozitivnom[7] i negativnom[8] maniru. In vivo izlaganje THC ligandu umanjuje dugotrajnu potencijaciju i dovodi do redukcije fosforilisanog CREB.[9]
Ukratko, aktivnost CB1 receptora je spregnuta sa jonskim kanalima, na sledeći način:[2]
- Pozitivno sa unutrašnje ispravljajućih i A-tipom izvoznih kalijumskih kanala.
- Negativno sa D-tipom izvoznih kalijumskih kanala
- Negativno sa N-tipom i P/Q tipom kalcijumskih kanala.
Izražavanje
CB1 receptor je kodiran genom CNR1,[3] lociranim na ljudskom hromozomu 6.[1] Dve transkriptne varijante koje kodiraju različite izoforme su opisane za ovaj gen.[3] CNR1 ortolozi [10] su identifikovani kod većine sisara.
CB1 receptor je izražen presinaptički na glutaminergičnim i GABAergičnim neuronima i efektivno deluje kao neuromodulator koji inhibira otpuštanje glutamata i GABA.[1] Višestruka administracija agonista može da dovede do internalizacije i/ili redukcije signalizacije receptora.[2]
Inverzni agonist MK-9470 omogućava formiranje in vivo slika distribucije CB1 receptora u ljudskom mozgu pomoću pozitronske emisione tomografije.[11]
Reference
Literatura
Vanjske veze
Wikiwand - on
Seamless Wikipedia browsing. On steroids.